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Publikation des Jahres 2019

J.A. Schreiber, D. Schepmann, B. Frehland, S. Thum, M. Datunashvili, T. Budde, M. Hollmann, N. Strutz-Seebohm, B. Wünsch, and G. Seebohm (2019).
A common mechanism allows selective targeting of GluN2B subunit-containing N-methyl-D-aspartate receptors.
Communications Biology 2: 420.
doi: 10.1038/s42003-019-0645-6
Abstract
 

Die NMDA-Re­zep­to­ren aus der Glu­ta­mat­re­zep­tor­fa­mi­lie sind un­er­läss­lich für Ler­nen und Ge­dächt­nis­bil­dung bei Ver­te­bra­ten und sind dar­über hin­aus mit ei­ner Viel­zahl von neu­ro­de­ge­ne­ra­ti­ven Er­kran­kun­gen as­so­zi­iert. Aus die­sem Grund sind spe­zi­fi­sche In­hi­bi­to­ren für die ver­schie­de­nen he­te­ro­me­ren Un­ter­ein­hei­ten­kom­bi­na­tio­nen, die funk­tio­nell dis­tink­te Iso­for­men dar­stel­len, sehr ge­sucht. Ins­be­son­de­re In­hi­bi­to­ren für die Va­ri­an­ten, die ei­ne der vier glu­ta­mat­bin­den­den Un­ter­ein­hei­ten GluN2A bis GluN2D ent­hal­ten, sind von gro­ßem kli­ni­schen In­ter­es­se. Ifen­pro­dil ist seit lan­gem als se­lek­ti­ver In­hi­bi­tor des GluN2B-Sub­typs be­kannt, hat aber un­glück­li­cher­wei­se Ne­ben­wir­kun­gen auf adre­ner­ge und se­ro­to­ner­ge Re­zep­to­ren, was sei­ne kli­ni­sche An­wend­bar­keit sehr ein­schränkt. In die­ser Stu­die wur­de nun das Rück­grat des Ifen­pro­dil-Mo­le­küls sy­ste­ma­tisch mo­di­fi­ziert mit dem Ziel, die Kreuz­re­ak­ti­vi­tä­ten zu be­sei­ti­gen bei gleich­zei­ti­gem Er­halt der GluN2B-Un­ter­ein­hei­ten­se­lek­ti­vi­tät. Zu­sätz­lich wur­de die Bin­dungs­ta­sche von Ifen­pro­dil so­wie der in­hi­bi­to­ri­sche Me­cha­nis­mus der Ifen­pro­dil­bin­dung durch In-si­li­co-Si­mu­la­tio­nen cha­rak­te­ri­siert.Bindung von Ifenprodil an den GluN1-1a/GluN2B-NMDA-Rezeptor