ZUSAMMENFASSUNG:
Das kolorektale Karzinom (KRK) und duktale Pankreasadenokarzinom gehören nach wie vor weltweit zu den häufigsten Ursachen des krebsassoziierten Todes. Durch den Einsatz zielgerichteter Therapien, die im Tumor spezifisch veränderte Signalwegsmoleküle „angreifen“, wurden bereits Fortschritte im Gesamtüber leben von Tumorpatienten, wie z.B. durch den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Wachstumsfaktorrezeptor EGFR beim KRK erzielt. Fokus unserer Forschung ist die Identifikation neuer aktiver zielgerichteter Therapien in den beiden Tumorarten mit Hilfe der etablierten präklinischen PDX Modelle. Primär- und Sekundärresistenzmechanismen der untersuchten zielgerichteten Therapien werden molekular identifiziert und potentielle neue Wirkkombinationen zur Überwindung der Resistenzen in PDX Modellen getestet. Wesentliche Frage ist es zu klären, ob PDX-Tumore ein effektiver Ansatz darstellen, einen individualisierten Therapievorschlag für Patienten zu generieren bzw. eine Optimierung der individualisierten Therapie in der Resistenzsituation zu ermöglichen. Schließlich untersuchen wir molekular die sogenannten „drug tolerant persister cells“ (DTPs), d.h. diejenigen Zellen, die die Therapie überleben und die somit das Zellreservoir für die Ausbildung der Sekundärresistenz darstellen. Ziel ist es, therapeutische Angriffspunkte zu finden, die „drug tolerance“ zu durchbrechen oder zu minimieren, um so das Therapieansprechen zu verbessern.
ARBEITSFELD UND METHODEN:
Grundlagenforschung und translationale Forschung zum Pankreas- und Kolonadenokarzinom. Methodische Schwerpunkte liegen in der Herstellung transgener Zellmodelle (etablierte Zelllinien, Pri märzelllinien) mit lentiviralen Vektorsystemen (Überexpressions-, shRNA-, TALEN- und CRISPR/ Cas9-Systeme, expressed Barcoding) für globale und klonspezifische Genfunktions- und Signalwegsanalysen (u.a. via globaler oder Einzelzell-Genexpressionsanalysen, Protein- und Phosphoproteinanalysen sowie Genssequenzierung) sowie in der Herstellung von Primärzelllinien aus Pankreas- und Kolonkarzinomen mit Hilfe des „conditionally reprogrammings“. Tiermodelle: Patiententumor abgeleitetes Xenografttumorsystem (auch PDX genannt; Xenograftbank: Kolonkarzinom N>220, Pankreaskarzinom N>70) mit Schwerpunkt in der Testung zielgerichteter Therapien sowie in der Erforschung der molekularen Ursachen der Entwicklung von sog. „Persister“ Zellen sowie der Entwicklung der Therapieresistenz (Primär- und Sekundärresistenz) gegenüber den zielgerichteten Therapien. Herstellung von in vivo Sekundärresistenzmodellen.
AKTUELLE THEMEN/PROJEKTE:
1.) Sekundärresistenzmechanismen gegenüber der anti-EGFR Therapie beim Kolonkarzinom
2.) Zielgerichtete Therapien KRAS mutierter Tumore in Präklinischen Modell des Kolon- und Pankreaskarzinoms.
3.) Primäre und sekundäre Resistenzmechanismen der unter 2. getesteten zielgerichteten Therapien
4.) Klonale Entwicklungsdynamik resistenter Zellen unter zielgerichteter Therapie.
5.) Biologie der sogenannten "drug tolerant persister cells" (DTPs)
METHODEN:
