ZUSAMMENFASSUNG:
Das kolorektale Karzinom (KRK) und duktale Pankreasadenokarzinom gehören nach wie vor weltweit zu den häufigsten Ursachen des krebsassoziierten Todes. Durch den Einsatz zielgerichteter Therapien, die im Tumor spezifisch veränderte Signalwegsmoleküle „angreifen“, wurden bereits Fortschritte im Gesamtüber leben von Tumorpatienten, wie z.B. durch den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Wachstumsfaktorrezeptor EGFR beim KRK erzielt. Fokus unserer Forschung ist die Identifikation neuer aktiver zielgerichteter Therapien in den beiden Tumorarten mit Hilfe der etablierten präklinischen PDX Modelle. Primär- und Sekundärresistenzmechanismen der untersuchten zielgerichteten Therapien werden molekular identifiziert und potentielle neue Wirkkombinationen zur Überwindung der Resistenzen in PDX Modellen getestet. Wesentliche Frage ist es zu klären, ob PDX-Tumore ein effektiver Ansatz darstellen, einen individualisierten Therapievorschlag für Patienten zu generieren bzw. eine Optimierung der individualisierten Therapie in der Resistenzsituation zu ermöglichen. Auch soll geklärt werden, ob der molekulare Datensatz, der in den PDX-Versuchen erhoben wird, dafür eingesetzt werden kann, ein bioinformatisches Modell zur Vorhersage der Resistenzursachen und der daraus resultierenden Therapiemöglichkeiten zu etablieren.

 

ARBEITSFELD UND METHODEN:
Grundlagenforschung und translationale Forschung zum Pankreas- und Kolonadenokarzinom. Methodische Schwerpunkte liegen in der Herstellung transgener Zellmodelle (etablierte Zelllinien, Pri- märzelllinien) mit lentiviralen Vektorsystemen (Überexpressions-, shRNA-, TALEN- und CRISPR/ Cas9-Systeme) für Genfunktions- und Signalwegsanalysen (u.a. via globaler Genexpressionsanalysen, Protein- und Phosphoproteinanalysen sowie Genssequenzierung). Herstellung von Primärzelllinien aus Pankreas- und Kolonkarzinomen mit Hilfe des „conditionally reprogrammings“. Tiermodelle: Patiententumor abgeleitetes Xenografttumorsystem (auch PDX genannt; Xenograftbank: Kolonkar zinom N>220, Pankreaskarzinom N>70) mit Schwerpunkt in der Testung zielgerichteter Therapien sowie in der Erforschung der molekularen Ursachen von Resistenzmechanismen (Primär- und Se- kundärresistenz) gegenüber zielgerichteter Therapien. Herstellung von in vivo Sekundärresistenzmodellen.

 

AKTUELLE THEMEN/PROJEKTE:
1.) Sekundärresistenzmechanismen gegenüber der anti-EGFR Therapie beim Kolonkarzinom
2.) Zielgerichtete Therapien KRAS mutierter Tumore in Präklinischen Modell des Kolon- und Pankreaskarzinoms.
3.) Primäre und sekundäre Resistenzmechanismen der unter 2. getesteten zielgerichteten Therapien
4.) Entwicklung von Biomarkerpanel zur Vorhersage des Therapieansprechen der unter 2. getesteten zielgerichteten Therapien
5.) Klonale Entwicklungsdynamik resistenter Zellen unter zielgerichteter Therapie.
6.) Kontextuale Vulnerabilität von Tumorzellen mit Sekundärresistenz gegenüber einer zielgerichteten Therapie.


EXISTIERENDE KONSORTIEN:
Cancer Resist Net, Konsortium Translationale Onkologie der Deutschen Krebshilfe; Ziel: Optimierung zielgerichteter Therapien des KRK in der Sekundärresistenz unter anti-EGFR Therapie; weitere Partner: DKFZ Heidelberg, LMU München; Koordinator: S. Hahn


Mercator Verbund Dortmund-Essen-Bochum zur Charakterisierung kovalent-allosterischer Kinaseinhibitoren zur Adressierung RAS-abhängiger Tumore. Weitere Partner, TU Dortmund, D. Rauh, WTZ Essen, J. Siveke, Koordinator D. Rauh


METHODEN:

 

 

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