Molekulargenetische Diagnostik
Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP/SPG)
OMIM: 182600 (SPG3A), 182601 (SPG4), 607259 (SPG7), 604360 (SPG11), 610250 (SPG31)
Synonyme
- Familiäre Spastische Paraplegie (FSP)
- Spastische Paraplegie (SPG)
- Spastische Spinalparalyse (SSP)
Hintergrund
Bei den HSP handelt es sich um eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mittlerweile 48 Unterformen umfasst, und deren genetische Ursache noch nicht bei allen Formen bekannt ist. Klinisch lassen sich die verschiedenen Formen in zwei Untergruppen, in die reine/unkomplizierte und in die komplizierte HSP unterteilen. Die klinischen Symptome der reinen/unkomplizierten Form sind:
- Spastische Tonuserhöhung der Muskulatur der unteren Extremitäten
- Gesteigerte Muskeleigenreflexe
- Positives Babinski-Zeichen
- Muskelschwäche
- Reduziertes Vibrationsempfinden
- Blasenentleerungsstörung
Zusätzlich können bei der komplizierten Form weitere Symptome auftreten. Hierzu zählen:
- Mentale Retardierung
- Epilepsie
- Demenz
- Ataxie
- Taubheit
- Opticusatrophie
- u.a.
Die Ausprägung der klinischen Symptomatik ist sehr variabel, sowohl bei Betroffenen innerhalb derselben Familie wie auch zwischen unverwandten Patienten. Die HSP kommt sowohl bei Frauen sowie Männern vor und kann in jedem Alter beginnen. Man findet einen Erkrankungsgipfel vor dem 6. Lebensjahr und einen zweiten zwischen 20 bis 40.
Genetik
Die Erkrankung kann dem autosomal dominanten (70-80%), dem autosomal rezessiven (20%) oder dem X-chromosomal rezessiven (selten) Erbgang folgen. Bei 40% der Familien mit autosomal dominanter (mehrere Betroffene Familienmitglieder in mehreren Generationen) HSP werden Mutationen im Spastin-Gen (SPG4) nachgewiesen. In bis zu 10 % der Familien werden Mutationen im Atlastin-Gen (SPG3) und in 6% der Fälle Mutationen im REEP1-Gen (SPG31) nachgewiesen, wobei bei den Typen 3 und 31 häufiger erste Symptome bereits im Kindes- oder Jugendalter auftreten. Bei sporadischen Fällen (nur ein Fall in der betreffenden Familie bekannt) werden Mutationen in diesen Genen seltener nachgewiesen (Neumutation oder Familiengeschichte unbekannt).
Sind mehrere Geschwister betroffen oder liegt ein verwandtschaftliches Verhältnis der Eltern vor, kann die Untersuchung des Paraplegin-Gens (SPG7, autosomal rezessiver Erbgang) sinnvoll sein. Liegen bei einem Patienten neben der Spastik noch zusätzliche typische Symptome, inklusive Auffälligkeiten in der Bildgebung des Kopfes (v.a. dünner Balken) vor, kann es sich um eine SPG 11 (Spatacsin-Gen) handeln.
Tabelle 1: Übersicht der bisher bekannten Loci und Gene
| Name | OMIM-Nr. | Genlocus | Vererbung | Protein | Form |
|---|---|---|---|---|---|
| SPG1 | 303350 | Xq28 | X-Chr. | L1CAM | k |
| SPG2 | 312920 | Xq22 | X-Chr. | PLP1 | r + k |
| SPG3A | 182600 | 14q11-q21 | AD | Atlastin | r |
| SPG4 | 182601 | 2p22-p21 | AD | Spastin | r + k |
| SPG5A | 270800 | 8q21.3 | AR | CYP7B1 | r + k |
| SPG6 | 600363 | 15q11.1 | AD | NIPA1 | r |
| SPG7 | 607259 | 16q24.3 | AR | Paraplegin | r + k |
| SPG8 | 603563 | 8q24.13 | AD | Strumpellin | r |
| SPG9 | 601162 | 10q23.3-q24.2 | AD | unbekannt | k |
| SPG10 | 604187 | 12q13 | AD | KIF5A | r + k |
| SPG11 | 604360 | 15q21.1 | AR | Spatacsin | k |
| SPG12 | 604805 | 19q13 | AD | unbekannt | r |
| SPG13 | 605280 | 2q33.1 | AD | HSP60 | r |
| SPG14 | 605229 | 3q27-q28 | AR | unbekannt | k |
| SPG15 | 270700 | 14q24.1 | AR | Spastizin | k |
| SPG16 | 300266 | Xq11.2-q23 | X-Chr. | unbekannt | r + k |
| SPG17 | 270685 | 11q13 | AD | Seipin | k |
| SPG18 | 611225 | 8p12-p11.21 | AR | unbekannt | k |
| SPG19 | 607152 | 9q33-q34 | AD | unbekannt | r |
| SPG20 | 275900 | 13q12.3 | AR | Spartin | k |
| SPG21 | 248900 | 15q21-q22 | AR | Maspardin | k |
| SPG22* | (300523) | (Xq21) | (X-Chr.) | (k) | |
| SPG23 | 270750 | 1q24-q32 | AR | unbekannt | k |
| SPG24 | 607584 | 13q14 | AR | unbekannt | r |
| SPG25 | 608220 | 6q23.3-q24.1 | AR | unbekannt | k |
| SPG26 | 609195 | 12p11.1-12q14 | AR | unbekannt | k |
| SPG27 | 609041 | 10q22.1-q24.1 | AR | unbekannt | r + k |
| SPG28 | 609340 | 14q21.3-q22.3 | AR | unbekannt | r |
| SPG29 | 609727 | 1p31.1-p21.1 | AD | unbekannt | k |
| SPG30 | 610357 | 2q37.3 | AR | unbekannt | k |
| SPG31 | 610250 | 2p11.2 | AD | REEP1 | r + k |
| SPG32 | 611252 | 14q12-q21 | AR | unbekannt | k |
| SPG33 | 610244 | 10q24.2 | AD | ZFYVE27 | r |
| SPG34 | 300750 | Xq24-q25 | X-Chr. | unbekannt | r |
| SPG35 | 612319 | 16q21-q23.1 | AR | FA2H (?)* | k |
| SPG36 | 613096 | 12q23–q24 | AD | unbekannt | k |
| SPG37 | 611945 | 8p21.1-q13.3 | AD | unbekannt | r |
| SPG38 | 612335 | 4p16-p15 | AD | unbekannt | k |
| SPG39 | 612020 | 19p13.3 | AR | PNPLA6 | k |
| SPG40 | noch keine | Daten vor- | |||
| SPG41 | 613364 | 11p14.1-p11.2 | AD | unbekannt | r |
| SPG42 | 612539 | 3q25.31 | AD | SLC33A1 | r |
| SPG43 | 19p13.11-q12 | AR | unbekannt | k | |
| SPG44 | 613206 | 1q41-q42 | AR | GJC2 | k |
| SPG45 | 613162 | 10q24.3-q25.1 | AR | MRPL43(?)* | k |
| SPG46 | 9p21.2-q21.12 | AR | unbekannt | k | |
| SPG47 | 1p13.2-1p12 | AR | unbekannt | k | |
| SPG48 | 613647 | 7p22.1 | AR | KIAA0415 | k(?) |
Legende: AD = autosomal dominant; AR = autosomal rezessiv; klin. = klinisches;
k = kompliziert; OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man; r = rein;
X-Chr. = X-chromosomal rezessiv; * = genauere Untersuchungen sind noch notwendig
Erforderliches Probenmaterial
- 5-10 ml EDTA-Blut (2 Proben)
EDTA-Blutproben für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit der Post verschickt werden.
Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden. Bitte benutzen Sie unsere Anforderungsscheine (incl. Patienteneinverständnis-Erklärung). Hier können alle erforderlichen Angaben zur Anforderung von Untersuchungen eingetragen werden.
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!
Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt. Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert.
Methode
Aus der Blutprobe wird genomische DNA isoliert und das entsprechende Gen / die entsprechenden Gene mittels direkter DNA-Sequenzierung und MLPA-Analyse (für größere Stückverluste) untersucht. Die SPG-Gene sind verschieden groß, das SPG4-Gen besteht z.B. aus 17 Exons (DNA-Stücken), das SPG3-Gen aus 14 Exons, das SPG31-Gen aus 7 Exons, das SPG7-Gen aus 17 Exons und das SPG11-Gen aus 40 Exons. Zusätzlich sind die Gene Bestandteil unseres NGS-Paraplegiepanels.
Dauer der Untersuchung: 8 bis 10 Wochen nach Probeneingang (pro unters. Gen)
Kosten: auf Anfrage, bei gesetzlich Versicherten Personen kann die Analyse über einen Überweisungsschein abgerechnet werden
Akkreditiertes Verfahren nach DIN EN ISO 15189:2014
