Molekulare Tumorpathologie

Molekulare Tumorpathologie

Die Entstehung maligner Tumoren erfolgt durch eine sequenzielle Aktivierung von Onkogenen und Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Die Inaktivierung von Tumor-suppressorgenen kann sowohl durch genetische (Mutation und Deletion) als auch epigenetische (DNA-Methylierung) Modifikationen erfolgen. Bei der DNA-Methylierung handelt es sich im Gegensatz zu genetischen Veränderungen um einen reversiblen Prozess. Die Methylierung erfolgt in sogenannten CpG-Islands der Promotorsequenz von Tumorsuppressorgenen. In Folge dieser Modifikation kommt es in den betroffenen Zellen zu einer Verminderung der Expressionshöhe des jeweiligen Gens bis hin zum kompletten Expressionsverlust. Auf diese Weise können Veränderungen innerhalb der Zellzykluskontrolle (z.B. 14-3-3-sigma, p16INK4a) bzw. Apoptose (z.B. APAF1, RassF1a) erfolgen, die sich positiv auf die Tumorprogression auswirken. Zusätzlich zur Methylierung von Promotoren kodierender Sequenzen, wurde dieser Mechanismus auch an microRNA-Promotoren nachgewiesen (z.B. miR-34a, miR-34b/c).

Neben der direkten Methylierung von Tumorsuppressorgenen kann der Expressionsverlust von Tumorsuppressorgenen bzw. die Expression von Onkogenen ebenfalls durch Histonmodifikation erfolgen. Diese Änderung auf Transkriptionsebene ist abhängig von der posttranslationalen Veränderung (Hyperacetylierung/Hypomethylierung) der Histone und der damit verbundenen Chromatinformation (Homo-/Heterochromatin).

Da es sich bei der DNA- und Histonmethylierung um einen reversiblen Prozess handelt, ermöglicht die Untersuchung dieser Modifikation neue therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von Tumoren. Ein Beispiel für die positive Auswirkung von demethylierenden Substanzen in der Tumortherapie, wurde bereits bei der Behandlung von Kolonkarzinomen mit hypermethyliertem MLH1 beschrieben.