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(00259) 26.10.1999 15:31

RUB-Medizinerin erforschte Ursachen der Leberglykogenose


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Bochum, 26.10.1999
Nr. 250

Genetische Ursachen frühzeitig erkennen
RUB-Medizinerin erforschte Ursachen der Leberglykogenose
Vierfach preisgekrönte Dissertation summa cum laude


Die Ausprägungen der Glykogenose, einer Erbkrankheit, von
der einer von 20.000 Neugeborenen betroffen ist, reicht von
einem recht milden bis tödlichen Verlauf. Ursache für diese
Krankheit sind bestimmte Genmutationen. Dr. Barbara
Burwinkel ist es nun erstmals gelungen, diese Defekte genau
zu bestimmen. Für ihre Dissertation "Molekulargenetische
Charakterisierung der genotypischen und phänotypischen
Heterogenität von Leberglykogenosen durch Defekte im
Phosphorylase-System" (Medizinische Fakultät der RUB) ist
sie mit dem Promotionspreis der Deutschen Gesellschaft für
Genetik (GfG), mit dem Knoll-Promotionspreis der
Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie (GBM), mit
dem Ismar-Boas-Preis der Deutschen Gesellschaft für
Stoffwechsel- und Verdauungserkrankungen (DGVS) und mit dem
Novartis-Preis für medizinische Grundlagenforschung
ausgezeichnet worden. 

Bild-Dateien

Zwei Bild-Dateien sind zu dieser Presseinformation können
auf dieser Seite herunter geladen werden ; eins zeigt ein
Kind, das an Glykogenose erkrankt ist, das andere ist ein
Foto der Bochumer Wissenschaftlerin.

Wie der Energiespeicher des Körpers gesteuert wird

Glykogen ist bei Tieren und Menschen die wichtigste
Speicherform der Glukose und als solche in allen
Körperzellen nachweisbar. Die Hauptmasse davon befindet sich
in der Leber und der Muskulatur. In der Leber dient es der
Aufrechterhaltung des konstanten Blutzuckerspiegels: Nach
den Mahlzeiten wird Glukose aus dem Blutstrom aufgenommen
(gesteuert durch das Hormon Insulin) und als Glykogen in den
Leberzellen gespeichert. Zwischen den Mahlzeiten wird dieses
Glykogen abgebaut und dem Blutstrom wieder zugeführt, der
Speicher also geleert bis zur nächsten Mahlzeit. Die in den
Muskeln im Glykogen gespeicherte Energie wird bei der
Muskelkontraktion verbraucht. Um den Speicherinhalt nutzbar
zu machen braucht der Körper einen Biokatalysator: das Enzym
Glykogen-Phosphorylase. Es baut Glykogen zu
Glukose-1-Phosphat ab. Die Arbeit dieses Enzyms wird u. a.
gesteuert durch die Phosphorylase-Kinase (PhK), welche
hormonelle und sogenannte neurale Signale übermittelt. Wenn
dieses Steuersystem nicht funktioniert, kommt es zu
Glykogenspeichererkrankungen, sogenannten Glykogenosen. Von
dieser Krankheit können verschiedene Gewebe, z. B. die
Leber, das Herz oder Muskeln, unabhängig voneinander
betroffen sein, da die PhK sehr kompliziert aufgebaut ist
und viele unterschiedliche Untereinheiten besitzt, die
wiederum alle von unterschiedlichen Genen gelesen werden.
Ein Viertel aller Glykogenosen wird durch einen Defekt der
PhK verursacht, drei Viertel davon betreffen die Leber. 

Symptome für die Erbkrankheit

Der Erbgang der Glykogenose ist entweder x-chromosomal, d.
h. es sind Männer betroffen und Frauen sind die Überträger,
oder nicht geschlechtsgebunden (auto-so-mal) rezessiv. Die
Hauptsymptome sind eine stark vergrößerte Leber,
Unterzuckerungen und Wachstumsverzögerung. Falls Leber und
Muskeln zugleich betroffen sind, kann es auch zusätzliche
Symptome wie Muskelschwund, Muskelschwäche und Muskelkrämpfe
geben. Meist mindern sich die Symptome im Laufe des Lebens.
Therapiert werden können leichte Verläufe der Krankheit mit
Diäten.

Gendefekt bestimmt das Krankheitsbild

Welche Ausprägung die Glykogenose hat, hängt davon ab,
welches Gen defekt ist. Den bislang ungeklärten Zusammenhang
zwischen Erscheinungsbild der Krankheit (Phänotyp) und
genetischer Ursache (Genotyp) hat Barbara Burwinkel nun
herausgefunden. Dazu hat sie Lebergewebeproben und
Blutproben von Patienten aus aller Welt zusammengetragen.
Aus diesen Materialien wurde dann die RNA (Erbinformation)
isoliert und in die haltbarere cDNA umgeschrieben, um dann
mit Hilfe der Polymerasen Kettenreaktion (PCR) analysiert zu
werden. Am Computer entstanden daraus farbige
Sequenzelektroferogramme, auf denen sich Mutationen bildlich
darstellen und so detektieren lassen.

Mutationen in vier Genen können schuld sein

Dr. Burwinkel konnte zeigen, dass Mutationen in vier
verschiedenen Genen einen Defekt des Phosphorylase-Systems
der Leber verursachen können: Die x-chromosomalen
Leber-Glykogenosen werden durch Mutationen im Gen der
a-Leber-Isoform, PHKA2, verursacht. Die autosomal-vererbte
kombinierte Leber- und Muskeldefizienz ist bedingt durch
eine Mutation der b-Untereinheit PHKB. Betrifft eine
autosomal-vererbte Glykogenose ausschließlich die Leber, ist
eine Mutation von PHKG2, der g-Leber/Testis Untereinheit
schuld. Patienten mit dieser Mutation haben ein höheres
Leberzyrrhose-Risiko und bedürfen besonderer diagnostischer
und therapeutischer Aufmerksamkeit, müssen z. B. eine
strenge Diät einhalten. Mutationen im Gen der
Leber-Phosphorylase, PYGL, schließlich verursachen die
Glykogenose Typ VI (Morbus Hers), die vom Erscheinungsbild
der x-chromosomal-vererbten Glykogenose gleicht.

Besser erkennen - genauer therapieren

Die molekulargenetische Chrakterisierung der Enzymdefekte
soll den Ärzten helfen, besser zwischen den einzelnen
Unterformen der Krankheit zu unterscheiden und dabei Leber-
und Muskelbiopsien (Gewebeuntersuchungen) zu vermeiden.
Dadurch dass sie die Krakheit besser erkennen können, können
sie auch Therapien gezielter einsetzen.

Weitere Informationen

Dr. Barbara Burwinkel, Institut für Physiologische Chemie
der RUB, Universitätsstr. 150, 44801 Bochum, Tel.
0234/32-24942, Fax: 0234/32-14-193, email:
Barbara.Burwinkel@ruhr-uni-bochum.de


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Mit freundlichen Gruessen

Dr. Josef Koenig
RUB - Ruhr-Universitaet Bochum
- Pressestelle -
44780 Bochum
Tel: + 49 234 32-22830, -23930
Fax: + 49 234 32-14136
Josef.Koenig@ruhr-uni-bochum.de

Schauen Sie doch bei uns mal rein:
http://www.ruhr-uni-bochum.de/pressestelle

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