Höchste Zeit für neue Antibiotika
Mit einem neuen Massenspektrometer suchen RUB-Biologen nach wirksamen Medikamenten
Fünf bis zehn Jahre haben wir laut Schätzungen noch, bis Bakterien gegen alle unsere heute wirksamen Antibiotika resistent geworden sind. Viele Pharmafirmen sind jedoch aus der Antibiotika-Forschung ausgestiegen, weil sie nicht mehr lukrativ ist. Juniorprofessorin Dr. Julia Bandow (Mikrobielle Antibiotikaforschung) hat das Gegenteil gemacht: In ihrem Projekt „Innovative Antibiotika aus NRW“ (InA) läuft die Suche nach neuen Medikamenten auf Hochtouren.
„Nachdem man ein neues Antibiotikum entdeckt hat, dauert es zehn bis 15 Jahre bis zur Zulassung“, sagt Bandow. „Wir müssen die Forschung also jetzt anstoßen. Unser Konsortium haben wir von Anfang an so aufgestellt, dass wir unsere neuen Substanzen präklinisch vollständig charakterisieren können, bis hin zum Tierversuch.“ Die Initiative für InA ging von Bandow aus. 2010 erhielt es den Förderzuschlag von Land und EU im Ziel 2-Programm. „Da hat sich richtig was bewegt“, erzählt die Forscherin. „2009 hatte Schweden die EU-Ratspräsidentschaft inne und hat sich sehr dafür eingesetzt, dass das Problem bekannt wird: Wenn wir in fünf bis zehn Jahren keine wirksamen Antibiotika mehr haben, dann ist keine invasive Medizin mehr möglich, weil die Infektionsraten einfach zu hoch sind. Das hat dazu geführt, dass man wieder Anreize für diese Forschung geben wollte.“
Ein so umfangreiches Vorhaben erfordert natürlich viele Partner. Daher arbeiten die RUB-Biologinnen und Biologen mit der Firma Squarix Biotechnology zusammen, die ihnen potentielle neue Antibiotika liefert. Diese testen sie auf ihre antibiotische Aktivität gegen klinisch relevante Keime wie etwa multiresistente Staphylokokken. Ist der Test erfolgreich, überprüfen RUB-Chemiker um Prof. Dr. Nils Metzler-Nolte (Anorganische Chemie I), die auch eigene Substanzen in das Projekt einbringen, ob die Antibiotika für menschliche Zellen unschädlich sind. „Denn viele Medikamente greifen nicht nur Bakterien an, sondern sind generell lebensfeindlich“, so Bandow. Von den nicht-schädlichen Substanzen entschlüsselt Bandows Team mit Kollegen der Unis Düsseldorf und Bonn den genauen Wirkmechanismus. Schließlich kann der Kooperationspartner AiCuris, ein mittelständisches Unternehmen aus Wuppertal, das Medikament im Tiermodell testen.
Vielversprechende Aussichten
InA läuft bis Ende 2013. „Bis dahin schaffen wir es nicht, mit unseren Substanzen klinische Forschung zu machen. Dafür braucht man etwa fünf bis sieben Jahre“, so die Biologin. „Aber wir rechnen damit, dass wir bis zum Projektende in die ersten vorklinischen Tierversuche gehen können.“ Ein paar Substanzen mit antibiotischer Wirkung, die menschlichen Zellen nicht schaden, haben die Forscher bereits entdeckt. Mit neuem technischen Know-how planen sie nun, die Wirkmechanismen dieser Substanzen zu entschlüsseln. Die Medikamente stören bestimmte Stoffwechselvorgänge in Bakterien. „Greift ein Antibiotikum zum Beispiel in die Fettsäureproduktion ein, versuchen die Bakterien dem entgegenzuwirken“, erklärt Bandow. „Sie stellen dann mehr Enzyme her, die für die Fettsäureproduktion verantwortlich sind.“
Bandows Team testet, welche Proteine Bakterien mit und ohne Antibiotika-Behandlung produzieren. Oft sind nach der Medikamentengabe die Proteine von genau den Stoffwechselprozessen vermehrt zu finden, in die das Antibiotikum eingreift. So verrät die Reaktion der Bakterien einiges über die Wirkweise der Substanzen. Art und Menge der gebildeten Proteine untersuchen die Wissenschaftler mit einem frisch installierten, rund 800.000 Euro teuren Massenspektrometer, das vom Land NRW finanziert wurde. „Ich habe mich sehr über die große Unterstützung der Unileitung bei der Beantragung gefreut“, erzählt Bandow. „Sonst wären wir nicht auf die Liste für Großgeräte gekommen. Die Bewilligung für das Massenspektrometer kam im September. Eine Woche später haben wir direkt bestellt!“
Die gefundenen Proteinprofile, die verschiedene Substanzen in den Zellen auslösen, vergleichen die Forscher mit denen bereits bekannter Antibiotika. Ein neues Profil zeigt dabei einen neuen Wirkmechanismus an. „In diesem Projekt sind wir hauptsächlich auf der Suche nach Substanzen mit völlig neuen Wirkmechanismen“, sagt die Biologin. „Aber auch Substanzen, die genauso wirken wie klinisch bereits genutzte Antibiotika, können sehr interessant sein – nämlich wenn es gegen sie keine Resistenzen gibt.“
Riesige Datenbank
Schon in ihrer Doktorarbeit hat Bandow die ersten Grundlagen für das InA-Projekt gelegt. Sie erstellte eine Datenbank mit Proteinantworten auf alle bekannten Antibiotika-Klassen: „Das sind etwa 70 bis 80 Datensätze, so etwas gibt es nicht in vielen Laboren.“ Die Proteinprofile neuer Substanzen kann sie so einfach mit denen bekannter Antibiotika vergleichen. Nach ihrer Promotion an der Uni Greifswald arbeitete Julia Bandow sechs Jahre lang in den USA in der Forschungs- und Entwicklungsabteilung der Pharmafirma „Pfizer“. 2008 kam sie an die RUB und leitet jetzt die Nachwuchsgruppe „Mikrobielle Antibiotikaforschung“. Für die Zukunft hat sie schon neue Pläne. Zum Beispiel möchte sie das Massenspektrometer einsetzen, um damit Lipide zu analysieren und so die Zusammensetzung bakterieller Membranen zu bestimmen.
Massenspektrometrie – Proteine im Flug analysieren
Ca. 2.000 verschiedene Proteine gibt es in einer Bakterienzelle zu jeder Zeit. Für die Analyse spalten die Wissenschaftler sie in je 20-70 Bruchstücke (Peptide). Das ist nötig, da es wesentlich schwerer ist, ganze Proteine mit dem Massenspektrometer zu untersuchen. Im ersten Schritt bestimmt das Gerät die Masse jedes Peptids und kann so unterschiedliche Peptide auseinanderhalten. Anhand der räumlichen Struktur kann es sogar zwei Moleküle mit identischen Massen voneinander trennen. Denn stark geknäuelte Peptide fliegen in einem bestimmten Abschnitt dieses Massenspektrometers (Ionenmobilitätszelle) schneller durch verdichtetes Gas als wenig geknäuelte. Diese neue Funktion ist erst seit wenigen Monaten verfügbar. Im zweiten Schritt fragmentiert das Gerät jedes Peptid in kürzere Peptide und einzelne Aminosäuren und ermittelt aufgrund ihrer Masse die genaue Aminosäuresequenz. Diese vergleicht eine Software mit der Gendatenbank des untersuchten Bakteriums. So kann sie ermitteln, aus welchen Proteinen die entschlüsselten Peptide stammen.
jwe, Foto: Nelle | Themenübersicht