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Hunde gPRA

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gPRA: Hintergrund

Verbreitung

Generalisierte progressive Retina Atrophie (gPRA) ist eine vererbte Augenerkrankung bei Hunden. Dieses kontinuierlich fortschreitende Augenleiden führt im Endstadium immer zur Blindheit. Die Erkrankung wurde erstmals in Europa bei Gordon Settern beschrieben, sie ist in einigen Rassen ein großes Problem. gPRA betrifft die Netzhaut (Retina), welche sich auf der Innenseite des hinteren Augapfels befindet und die Sehsinneszellen (Stäbchen und Zapfen; Abbildung Auge, Abbildung Retina) enthält. Diese Photorezeptorzellen absorbieren das durch die Augenlinse gebündelte Licht und wandeln es durch eine Reihe von chemischen Reaktionen in elektrische Nervensignale um. Die Signale der verschiedenen Nervenzellen der Retina werden dann über den Sehnerv zum Gehirn weitergeleitet und dort zu einem wahrnehmbaren Bild verarbeitet. Die Stäbchen sind spezialisiert auf die Signalaufnahme im Dämmerlicht. Die Zapfen sind zuständig für die Verarbeitung von Tageslichtbildern und für das Farbensehen. Bei der gPRA gehen gewöhnlich zuerst die Stäbchen zugrunde und im späteren Stadium der Erkrankung die Zapfen. Beim Menschen gibt es ein der gPRA sehr ähnliches Erkrankungsbild, die sog. Retinitis Pigmentosa (RP).

Krankheitssymptome

Bei allen Hunderassen werden ähnliche Krankheitsmerkmale beobachtet. Zu Beginn der Erkrankung tritt bei betroffenen Hunden Nachtblindheit und der Verlust der Anpassung des Sehvermögens ans Dämmerlicht auf. Im weiteren Verlauf wird auch das Sehvermögen bei Tageslicht eingeschränkt. Dies ist bei betroffenen Hunden am unsicheren Verhalten in bekannter Umgebung erkennbar. Darüber hinaus kommt es zur Pupillenerweiterung durch verstärkte Lichtreflexion der reduzierten Retina im Innern der Augen. Oft verändert sich zusätzlich die Augenlinse, trübt ein und wird undurchsichtig. Es entsteht somit Katarakt.

Krankheitsbeginn

Verschiedene gPRA-Formen unterscheiden sich in den Rassen durch unterschiedlichen Krankheitsbeginn und Progressionsraten (Krankheitsdauer von Krankheitsbeginn bis zur Blindheit). Hunderassen mit frühem Erkrankungsbeginn sind Collie, irischer Setter, norwegischer Elchhund und Zwergschnauzer. In diesen Hunderassen wird die Erkrankung durch veränderte oder gehemmte Entwicklung der Sehzellen in der Netzhaut verursacht. Späterer Krankheitsbeginn tritt beim Zwergpudel, englischen und amerikanischen Cocker Spaniel und Labrador Retriever auf. gPRA-Anlageträgern dieser Rassen sieht man in ihrer frühen Entwicklung die Erkrankung nicht an, sie sind noch symptomfrei. Die Erkrankung entwickelt sich bei diesen Hunden erst nach Erreichen der Fortpflanzungsreife.

Diagnose

Die gPRA-Diagnose wird in augenärztlichen Untersuchungen gestellt. Der Tierarzt erweitert mit Augentropfen die Pupillen und untersucht die Netzhaut mit dem indirekten Ophthalmoskop. Bei verschiedenen gPRA-Formen findet man folgende Veränderungen:

  • erhöhte Fundus-Reflexion (Innenseite des Augenhintergrundes, liegt Netzhaut an)
  • verminderter Durchmesser und Verzweigungsgrad der retinalen Blutgefäße
  • Schrumpfung des sichtbaren Bereichs des optischen Nervs

Der Krankheitsbeginn ist teilweise spezifisch für verschiedene Rassen. Wenn ein Hund diagnoseweisende Veränderungen zeigt, wird er in absehbarer Zeit die Sehkraft verlieren. Zusätzlich kann die Diagnose durch Elektroretinogramme (ERG) bestätigt werden. Hierbei werden die elektrischen Ströme der Retina gemessen, ähnlich dem Elektrokardiogramm (EKG) zur Untersuchung der Herzfunktion. Das ERG kann nur die Antwort auf einen Lichtblitz aufzeichnen, zeigt also nur eine kurze Momentaufnahme der Nervensignale. Der Hund muss narkotisiert werden, um eine ganz genaue Aufzeichnung zu gewährleisten.

Bei gPRA erkrankten Hunden sind die ERG-Signale vermindert oder fehlen, das ERG wird auch zur Früh-Diagnose angewandt. gPRA-Hunde können schon erkannt werden bevor klinische Symptome offensichtlich sind. Mit diesen Spezial-Untersuchungen werden nur Tierärzte betraut, die sich auf Augenkrankheiten bei Hunden spezialisiert haben, wie z.B. die Tierärzte des Dortmunder Kreises (DOK).

Genetik und Vererbung

gPRA ist in vielen Hunderassen autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein erkrankter Welpe eine defekte Gen-Kopie vom Vater und eine defekte Gen-Kopie von der Mutter erhalten haben muss, also beide Elternteile eines erkrankten Tieres eine defekte Gen-Kopie tragen oder selbst an gPRA erkrankt sind. Da erkrankte Hunde zwei defekte Gen-Kopien besitzen sind alle Nachkommen eines an gPRA erkrankten Hundes wiederum Träger einer defekten Gen-Kopie (Abbildung arErbgang).

In einigen Hunderassen wird gPRA nicht autosomal rezessiv vererbt: Bei Mastiff und Bullmastiff liegt ein autosomal dominanter Erbgang vor, sodass nur ein Elternteil erkrankt sein muss, um die Erkrankung an seine Nachkommen weiterzugeben. Bei Sibirischen Huskys, Samoyede und Border Collies wird die PRA X-chromosomal vererbt (XL-PRA), und männliche Nachkommen von an XL-PRA erkrankten Müttern erben auf jeden Fall ein defektes X-Chromosom. Da sie kein zweites X- sondern ein Y-Chromosom besitzen, welches den Defekt nicht ausgleichen kann, werden diese Nachkommen stets erkranken. Trägerinnen nur eines defekten X-Chromosoms geben den Gendefekt und somit die Erkrankung mit 50%iger Wahrscheinlichkeit an männliche Nachkommen weiter. Weibliche Nachkommen von XL-PRA-betroffenen Müttern und Vätern sind als sichere XL-PRA-Träger anzusehen (Abbildung X-chromosomaler Erbgang).

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gPRA Links

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Kontaktinformation

Ansprechpartner

Dr. Regina Kropatsch
Telefon: 0234/32-25764
E-Mail: regina.kropatsch@rub.de

Dr. Gabriele Dekomien
Telefon: 0234/32-25764
E-Mail: gabriele.dekomien@rub.de

Adresse

Ruhr-Universität Bochum
Humangenetik (Prof. Dr. J. T. Epplen) MA5
Dr. Regina Kropatsch
Universitätsstraße 150
44801 Bochum

Fax: 0234/32-14196

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Aktuelles zum gPRA-Projekt

Das gPRA-Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Suche nach Mutationen in Kandidatengenen, die für den Ausbruch der Krankheit gPRA verantwortlich sind. Es gibt eine große Anzahl von Genen, die für Proteine kodieren, die in den Funktionsablauf des Sehens involviert sind. Diese Proteine sind in verschiedenen Bereichen des Sehvorgangs unbedingt notwendig. Wenn eines dieser Proteine in der wichtigen Funktionsfolge defekt ist, führt es immer zu dem gleichen Krankheitsbild, der gPRA.

Hunderassen werden gewöhnlich durch wenige ausgesuchte Tiere gegründet, welche die für die Rasse wichtigen Merkmale tragen. Durch ein oder wenige dieser Gründertiere wurden spezifische gPRA-verursachende Mutationen in die Hunderasse eingeführt. Durch Rassenbildung, also Kreuzung von verwandten Tieren, die die rassenspezifischen Merkmale tragen, verbreitete sich das defekte Gen in der Population (Rasse) und führte zum häufigen Auftreten von betroffenen Nachkommen mit zwei defekten Genkopien.

Hier in der Humangenetik RUB werden anhand mehrerer Strategien Mutationen in Kandidatengenen definiert, die jeweils für gPRA in verschiedenen Rassen verantwortlich sind. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgt prioritär gemäß bekannter Mutationen bei den mannigfaltigen Formen der humanen Retinitis Pigmentosa. Bisher haben wir bei bis zu 40 Hunderassen Mutationen in 26 Genen als Ursache der gPRA ausgeschlossen. Zusätzliche Kandidatengen-Bereiche für gPRA werden durch Kopplungsstudien in informativen Stammbäumen der verfügbaren Hundepopulation definiert. Für diese Untersuchung werden die entsprechenden DNAs mit Mikrosatelliten und anderen informativen Markern genomweit nach gPRA-gekoppelten Loci untersucht.

Wenn das für die Rasse spezifische gPRA-ursächliche Gen bekannt ist, kann ein molekulargenetischer Test entwickelt werden. Für die Zucht können somit gPRA-Anlageträger frühzeitig auf Genomebene erkannt werden. Der Gefahr, dass gesunde Mutations-Träger miteinander gekreuzt werden, kann somit begegnet werden. (Abbildung arErbgang). Mit Hilfe eines solchen genetischen Tests ist es also möglich, das Erkrankungsrisiko in der jeweiligen Rasse, für die das gPRA Gen bekannt ist, auf ein Minimum zu reduzieren. Für die Hunderassen Irischer Setter (Clements et al., 1993), Cardigan Welsh Corgi (Petersen-Jones et al., 1999), Englischer Mastiff und Bull Mastiff (Kijas et al., 2002; 2003), Sibirischer Husky (Zeiss et al., 2000; Zhang et al., 2002), Samojede (Zhang et al., 2002), Langhaar Zwerg Dackel (Mellersh et al., 2006), Rauhaardackel (Wiik et al., 2008), Zwerg Schnauzer (Zhang et al., 1998), Collie (Kukekova et al., 2009), Sloughi (Dekomien et al., 2000), Schapendoes (Dekomien et al., 2009) und Irish Glen of Imaal Terrier (Kropatsch et al., 2010, Goldstein et al., 2010a) konnten inzwischen direkte DNA-Tests für die gPRA etabliert werden.

Bei Irish Settern (rcd1) wurde eine Punktmutation im Codon 807 des cGMP-PDEB-Gens identifiziert, die zu einem Stopp-Codon führt und somit ein verkürztes, funktionsloses Genprodukt entsteht. Die gPRA-ursächliche Mutation bei den Cardigan Welsh Corgi (rcd3) wurde im cGMP-PDE6A-Gen nachgewiesen – eine 1 bp Deletion im Codon 616. Bei Englischen Mastiff und Bull Mastiff verursacht eine Puntkmutation (Thr4Arg) im Rhodopsin (RHO)-Gen die autosomal dominat vererbte gPRA. Für Sibirische Huskys und Samoyede (XL-PRA) wurde eine 5 bp-Deletionsmutation (delGAGAA) im RPGR-Gen auf dem X Chromosom beschrieben, die eine Leserasterverschiebung und damit ein vorzeitiges Stopp-Codon verursacht. Bei Langhaar Zwerg Dackeln (cord1) führt eine 44 bp große Insertionsmutation im Exon 2 des RPGRIP1-Gens zu einer Verschiebung des Leserasters und induziert so die Entstehung eines Stopp-Codons. Allerdings ist diese Mutation nicht für die gesamte Langhaar Zwerg Dackel-Population krankheitsverursachend, da bei 20% der untersuchten gPRA-betroffenen Hunde diese Mutation nicht identifiziert werden konnte. Zudem ist dies keine rassenspezifische Mutation, da sie außerdem in weiteren Rassen nachgewiesen wurde. (Miyadera et al., 2009). Die gPRA-ursächliche Mutation bei Rauhaardackeln (crd) ist eine Deletion im NPHP4-Gen. Für die Rasse der Zwerg Schnauzer (pd) ist als Ursache für die gPRA eine Punktmutation im Phosducin (PDC)-Gen beschrieben, die zu einem Aminosäureaustausch führt. Bei Collies (rcd2) wurde die gPRA-Mutation im RD3-Gen auf Chromosom 7 nachgewiesen – eine Insertionsmutation, die zu einer Leserasterverschiebung führt.

Bei Sloughis verursacht eine 8 bp-Insertionsmutation (die hier in der Humangenetik der RUB identifiziert wurde) im PDE6B-Gen die gPRA (Dekomien et al. 2000). Auch für Schapendoes ist seit Juni 2005 der Krankheitslokus bekannt – über eine genomweite Kopplungsstudie konnte hier in der Humangenetik der gPRA-Locus auf Chromosom 20 kartiert und eine Region von 5,6 Mb eingegrenzt werden (Lippmann et al., 2007). Zweieinhalb arbeitsintensive Jahre später, Anfang 2008, gelang der Durchbruch. Die Schapendoes-Mutation wurde gefunden – eine 1 bp-Insertionsmutation im CCDC66-Gen, einem Gen mit noch unbekannter Funktion (Dekomien et al., 2009).
Nach 3 Jahren intensiver Suche konnte Mitte 2010 hier in der Humangenetik RUB auch für die Rasse Irish Glen of Imaal Terrier die gPRA-ursächliche Mutation identifiziert werden. Eine ~24 kb große Deletion im ADAM9-Gen führt zu einer Leserasterverschiebung und induziert somit ein vorzeitiges Stopp-Codon (Kropatsch et al., 2010).
Für alle drei Hunderassen wird hier in der Humangenetik RUB seitdem eine direkte Gen-Diagnostik angeboten.

Für die prcd PRA-Variante, die folgende Hunderassen betrifft: Amerikanische & Englische Cocker Spaniels, American Eskimo Dogs, Australian Cattle Dogs, Australian Stumpy Tail Cattle Dogs, Australian Shepherd, Chesapeake Bay Retriever, Chinese Cresteds, Entlebucher Sennenhunde, Finnische & Swedische Lapphunde, Golden Retriever, Kuvasz, Labradoodle, Labrador Retriever, Lapponian Herder, Nova Scotia Duck, Tolling Retrievers, Portugiesische und Spanische Wasser Hunde, Zwerg- & Toypoodle u.a. , wurde inzwischen die ursächliche Muation – eine Punktmutation im Codon 2 des PRCD-Gens auf Chromosom 9 – beschrieben (Zangerl et al., 2006).
Inzwischen zeigten gPRA-Gentestuntersuchungen der Firma Optigen vermehrt negative Ergebnisse bei erkrankten Hunden unterschiedlicher Rassen z.B. bei Zwergschnauzern, Zwergpudeln und Golden Retrievern. Daher ist anzunehmen, dass in diesen Rassen mindestens zwei verschiedene gPRA-verursachende Mutationen vorkommen. Für Golden Retriever konnte 2011 eine Mutation – 1 bp Insertionsmutation im SLC4A3-Gen auf Chromosom 37 – identifiziert werden, die für gPRA-erkrankte, prcd-negativ getestete Golden Retriever krankheitsverursachend ist. Allerdings bleiben 44% der gPRA-Fälle dieser Rasse noch ungeklärt, was bedeutet, dass die gPRA-Form dieser Rasse genetisch sehr heterogen ist und durch mindestens drei Mutationen verursacht wird (Downs et al., 2011).

Für Border Collies wurde anhand von ophthalmologischen Untersuchungen und Segregationsanalysen eine neue X-chromosomale Form der gPRA beschrieben (Vilboux et al., 2008). Bereits veröffentlichte Mutationen im RPGR-Gen, die ursächlich für die XL-PRA bei Sibirischen Huskys und Samojede sind, wurden für Border Collies als Ursache ausgeschlossen. Die ursächliche Mutation bzw. deren Lokalisation sind bisher noch unbekannt.

Für Norwegischen Elchhunde (erd) existierte bisher nur ein indirekter gPRA-Nachweis, basierend auf einem Mikrosatellitenmarker, der mit dem Krankheitslokus auf Chromosom 27 gekoppelt ist (Acland et al., 1999). Elf Jahre später konnte durch Kandidatengenanalysen die gPRA-verursachende Mutation – eine Insertion eines Repeats, nämlich eines tRNA-ähnlichen kurzen eingestreuten Kernsequenzelements (short interspersed nuclear element, SINE), in Exon 4 in Assoziation mit einer 4 bp-Deletion in Intron 3 des STK38L-Gens – identifiziert werden, sodass für diese Rasse nun ein direkter Gen-Test zur Verfügung steht (Goldstein et al., 2010).

Eine 4 bp-Deletionsmutation im RPE65-Gen führt zur kongenitalen stationären Nachtblindheit bei Briads (Veske et al., 1999). Diese Diagnose kann hier in der Humangenetik RUB auf molekularer Ebene bestätigt werden. Außerdem werden heterozygote Träger der Erkrankung erkannt.

Abk.:
ADAM9 = a disintegrin and metalloprotease domain 9, bp = Basenpaar, CCDC66 = coiled-coil domain containing 66, cGMP-PDEB/A = cyklische Guanosinmonophosphat-Phosphodieserase Beta/Alpha-Untereinheit, cord1 = cone-rod dystrophy 1, crd = cone-rod dystrophy, erd = early retinal degeneration, NPHP4 = nephronophthisis 4, pd = photoreceptor dysplasia, RHO = Rhodopsin, RD3 = retinal degeneration 3, prcd = progressive rod cone dysplasia, rcd = rod cone dysplasia, RPE65 = retinales Pigmentepithel 65, RPGR = RP GTPase regulator, RPGRIP1 = RPGR-interacting protein1, SLC4A3 = solute carrier family 4 (anion exchanger), member 3, STK38L = serine/threonine-protein kinase 38-like
 

Tabelle 1: DNAs von den folgenden Hunderassen stehen für das PRA-Projekt zur Verfügung.

Rasse
Gesamt
Davon erkrankt
Afghanischer Windhund 17 1
Airedale-Terrier 87 11
Akita INU 3 1
Altdeutscher Hirtenhund 8 0
Amerikanischer Cocker Spaniel 2 1
Australian Cattle Dog 22 3
Australian Shepherd 20 0
Barsoi 7 0
Bearded Collie 4 1
Berger des Pyrénées 79 2
Berner Sennenhund 1 1
Bologneser 1 1
Collie 4 2
Coton de Tulear 13 6
Curly-Coated Retriever 1 1
Englischer Cocker Spaniel 27 10
Entlebucher Sennenhund 62 27
Flat-Coated Retriever 2 1
Glen of Imaal Terrier 488 44
Golden Retriever 215 5
Irish Setter 8 1
Jack Russel Terrier 1 1
Kuvasz 33 4
Kuvasz/Viszla 1 1
Labrador Retriever 94 8
Löwchen 62 6
Magyar Agar 11 3
Mischlinge 2 2
Parson Jack Russel Terrier 2 0
Polnischer Niederungshütehund 1 1
Rottweiler 1 1
Saarloos Wolfhund 195 14
Saluki 6 1
Schapendoes 1420 19
Schnauzer 172 2
Scottish Terrier 1 1
Sloughi 267 5
Springer Spaniel 1 0
Teckel 127 41
Tibet Mastiff 2 0
Tibet Terrier 111 14
Yorkshire Terrier 1 1
Zwergpudel 70 28

 

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Literatur

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Unterstützung des gPRA-Forschungsprojekts

Das gPRA-Forschungsprojekt kann weiterhin nur mit der Unterstützung hilfsbereiter Hundehalter und Züchter durchgeführt werden, die bereit sind, Blut (oder Augen) ihrer (betroffenen) Hunde für Mutationsanalysen in gPRA-Kandidatengenen zur Verfügung zu stellen. Das gPRA-Forschungsprojekt wird inzwischen nicht mehr durch die Gesellschaft zur Förderung kynologischer Forschung e.V. (GKF) gefördert. Aus diesem Grund sind wir auf Ihre finanzielle Unterstützung in Form von Spendengeldern angewiesen, falls Interesse besteht, im größeren Rahmen gPRA-Mutationsanalysen für Ihre Hunderasse durchzuführen.

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Informationen fürs Versenden von Blutproben (und Augen)

Blutproben

Pro Hund 5-10 ml Blut abnehmen und in EDTA-Röhrchen durchmischen, ungekühlt, zusammen mit dem Namen des Hundes, der Kopien seiner Ahnentafeln und Befundbogen der Augenuntersuchung umgehend an die oben angegebene Adresse schicken. Sollte eine längere Lagerung nicht zu vermeiden sein, Blut bei -20°C einfrieren - dann aber auf Trockeneis verschicken. Eingefrorenes Blut darf bis zur Weiterverarbeitung nicht auftauen.

Merkblatt für die Entnahme und den Versand von Blut zur DNA-Isolierung (click here for english version)

 

Augen verstorbener, gPRA erkrankter Hunde

Je weniger weit fortgeschritten die Erkrankung, d.h. je funktionsfähiger die Retina noch ist, desto besser eignen sich die Augen für die beabsichtigten Untersuchungen. Es können nur Augen frisch verstorbener oder verunglückter Tiere verwendet werden. Das enukleierte Auge muss sofort in Alkohol oder Azeton fixiert werden. Dazu Auge vollständig bedecken und in ein dicht zu verschließendes Kunststoffgefäß geben (ungekühlt). Bitte vermerken Sie den genauen Zeitpunkt (Datum und Uhrzeit) der Präparation des Auges auf dem Gefäß. Gefäß bitte gut gepolstert verpacken (z.B. Styroporflocken) und zusammen mit dem augenärztlichen Befund umgehend an oben angegebene Adresse schicken.

Merkblatt für die Entnahme und den Versand von Augen (click here for english version)

 

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Abbildungen

Auge

 

Retina des Hundes

 

Autosomal-rezessiver Erbgang

 

X-chromosomal rezessiver Erbgang

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