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PRA, Hintergründe und Diagnose

Verbreitung

Generalisierte progressive Retina Atrophie (gPRA) ist eine vererbte Augenerkrankung bei Hunden. Dieses kontinuierlich fortschreitende Augenleiden führt im Endstadium immer zur Blindheit. Anfang des 20ten Jahrhunderts wurde die Erkrankung erstmals in Europa bei den Gordon Settern beschrieben und ist heute in vielen Hunderassen für die Züchter ein großes Problem. gPRA ist eine Erkrankung der Netzhaut (Retina). Dieses Gewebe befindet sich auf der Innenseite des hinteren Augapfels und enthält die Sehsinneszellen (Stäbchen und Zapfen; Abbildung Auge, Abbildung Retina). Diese sog. Photorezeptorzellen absorbieren das durch die Augenlinse gebündelte Licht und verwandeln es durch eine Reihe von chemischen Reaktionen in elektrische Nervensignale. Die Signale der verschiedenen Nervenzellen der Retina werden dann über den Sehnerv zum Gehirn weitergeleitet und dort zu einem wahrnehmbaren Bild verarbeitet. Die Stäbchen sind spezialisiert auf die Signalaufnahme im Dämmerlicht. Die Zapfen dagegen sind zuständig für die Verarbeitung des Tageslichts und für das Farbensehen. Bei der gPRA gehen gewöhnlich zuerst die Stäbchen zugrunde und im späteren Stadium der Erkrankung auch die Zapfen. Beim Menschen gibt es ein der gPRA gleichartiges Erkrankungsbild, die sog. Retinitis Pigmentosa (RP).

Krankheitssymptome

In allen Hunderassen werden die gleichen Krankheitsmerkmale beobachtet. Im Anfang der Erkrankung ist bei betroffenen Hunden Nachtblindheit und der Verlust der Anpassung des Sehvermögens an das Dämmerlicht erkennbar. Nach und nach zeigen sich Seheinschränkungen auch bei Tageslicht. Dies ist bei den Hunden am unsicheren Verhalten in der normalen Umwelt erkennbar. Zur gleichen Zeit kommt es zur Erweiterung der Pupillen, verursacht durch eine verstärkte Lichtreflexion der reduzierten Retina im Innern der Augen. Oft verändert sich zusätzlich die Augenlinse, sie trübt ein und wird undurchsichtig. Es entsteht somit ein Katarakt.

Krankheitsbeginn

Es gibt verschiedene Formen der gPRA. Sie unterscheiden sich in den einzelnen Rassen durch den differierenden Krankheitsbeginn und durch die Progressionsrate (Krankheitsdauer von Krankheitsbeginn bis zur Blindheit). Hunderassen, bei denen ein früher Erkrankungsbeginn beobachtet wird, sind Collie, irischer Setter, norwegischer Elchhund und Zwergschnauzer. In diesen Hunderassen wird die Erkrankung durch veränderte oder gehemmte Entwicklung der Sehzellen in der Netzhaut verursacht. Ein späterer Krankheitsbeginn zeigt sich bei den Zwergpudeln, den englischen und amerikanischen Cocker Spanieln und den Labrador Retrievern. gPRA-Anlageträgern dieser Rassen sieht man in ihrer frühen Entwicklung die Erkrankung nicht an. Sie sind noch frei von Symptomen. Die Erkrankung entwickelt sich bei diesen Hunden erst nach der Fortpflanzungsreife.

Diagnose

Die Diagnose "gPRA" wird durch eine augenärztliche Untersuchung gestellt. Ein Tierarzt erweitert den Hunden mit Augentropfen die Pupillen und untersucht mit einem augenärztlichen Instrument, dem indirekten Ophthalmoskop, die Netzhaut. Bei verschiedenen Formen der gPRA findet der Tierarzt die folgenden ophthalmologischen Veränderungen:

Die Diagnose kann noch durch ein Elektroretinogramm (ERG) bestätigt werden. Hierbei werden die elektrischen Ströme gemessen, die von der Retina ausgehen, ähnlich dem Elektrokardiogramm (EKG) zur Untersuchung der Herzfunktion. Es bestehen zwei Unterschiede zum EKG:

Genetik und Vererbung

Bis auf wenige Ausnahmen ist die gPRA in allen Hunderassen nach jetzigem Erkenntnisstand eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Das bedeutet, daß ein erkrankter Welpe eine defekte Gen-Kopie vom Vater und eine defekte Gen-Kopie von der Mutter erhalten haben muss, also beide Elternteile eines erkrankten Tieres eine defekte Gen-Kopie tragen oder selbst an gPRA erkrankt sind. Da erkrankte Hunde zwei defekte Gen-Kopien besitzen sind alle Nachkommen eines an gPRA erkrankten Hundes wiederum Träger einer defekten Gen-Kopie (Abbildung arErbgang).

Den vier gPRA-Formen mit frühem Krankheitsbeginn, rcd1 in irischen Settern, rcd2 in Collis, rcd3 in Cardigan WelshCcorgies, und erd in norwegischen Elchhunden, lassen sich Mutationen in unterschiedlichen Genen zuordnen. In gPRA-Formen, die durch einen späten Krankheitsbeginn gekennzeichnet sind, wie bei den Zwergpudeln, englischen Cocker Spaniels, Labrador Retrievern, Portugiesischen Wasserhunden, Navo Scotia Duck Tolling und Chesapeak Bay Retrievern, ist wahrscheinlich das gleiche, noch nicht identifizierte Gen mutiert.

Bei den Sibirischen Huskys und den Samoyedewird die PRA X-chromosomal vererbt. Somit erben männliche Nachkommen von an gPRA erkrankten Müttern auf jeden Fall ein defektes X-Chromosom. Da sie kein zweites X- sondern ein Y-Chromosom besitzen, welches den Defekt nicht ausgleichen kann, werden diese Nachkommen stets erkranken. Trägerinnen nur eines defekten X-Chromosoms geben den Gendefekt und somit die Erkrankung mit 50%tiger Wahrscheinlichkeit an die männlichen Nachkommen weiter. Weibliche Nachkommen an XPRA erkrankter Mütter und Väter sind als sichere XPRA-Träger anzusehen (Abbildung: X-chromosomaler Erbgang).

In 2002 wurde von Kijas beim Mastiff und Bullmastiff eine autosomal dominant vererbte PRA identifiziert, die durch eine Mutation im Rhodopsin verursacht ist. Das bedeutet, dass nur ein Elternteil erkrankt sein muss, um die Erkrankung an das Kind weiterzugeben.

In einigen Rassen, wie z.B. den Minischnauzern, Saarloos, Teckeln und Zwergpudeln, werden gPRA-Formen beobachtet, die durch Krankheitsverlauf und -beginn unterscheidbar sind. Außerdem zeigten Gentestuntersuchungen zur gPRA bei Minischnauzern und Zwergpudeln durch die Firma Optigen bei erkrankten Hunden negative Ergebnisse. Daher ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass in diesen Rassen zwei verschiedene gPRA-verursachende Mutationen vorkommen.

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Hotlist

Optigen

Gesellschaft für Diagnostik genetisch bedingter Augenerkrankungen bei Tieren e.V. (DOK)

The Canine Diversity Project

The Americam Kennel Club (AKC)

PRA Today, Acland G

"Blinde Hunde" RUBENS NR. 87

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Kontaktinformation

Dipl.-Biol. Regina Kropatsch
Telefon: 0234 32 25764
E-Mail: Regina.Kropatsch@Ruhr-Uni-Bochum.de

Dr. Gabriele Dekomien
Telefon: 0234 32 25764
E-Mail: Gabriele.dekomien@ruhr-uni-bochum.de

Adresse: Ruhr-Universität Bochum
Humangenetik (Prof. Dr. J. T. Epplen) MA5
Dipl. Biol. Regina Kropatsch
Universitätsstrasse 150
44801 Bochum

Fax: 0234 32 14196

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Aktuelles zum gPRA-Projekt

Das gPRA-Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Suche nach Mutationen in Kandidatengenen, die für den Ausbruch der Krankheit gPRA verantwortlich sind. Es gibt eine grosse Anzahl von Genen, die für Proteine codieren, die in den Funktionsablauf des Sehens eingebunden sind. Diese Proteine sind in verschiedenen Bereichen des Sehvorgangs unbedingt notwendig. Wenn eines dieser Proteine in der wichtigen Funktionsfolge defekt ist, führt es immer zu dem gleichen Krankheitsbild, der gPRA.

Hunderassen werden gewöhnlich durch wenige ausgesuchte Tiere gegründet, die die für die Rasse wichtigen Merkmale tragen. Durch ein oder wenige dieser Gründertiere wurden spezifische gPRA-verursachende Mutationen in die Hunderasse eingeführt. Durch Rassenbildung, also Kreuzung von verwandten Tieren, die die rassenspezifischen Merkmale tragen, verbreitete sich das defekte Gen in der Population (Rasse) und führte zum häufigen Auftreten von betroffenen Nachkommen mit zwei defekten Genkopien.

Hier am Institut für Humangenetik sollen anhand mehrerer Strategien Mutationen in Kandidatengenen definiert werden, die jeweils für gPRA in verschiedenen Rassen verantwortlich sind. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgt einerseits prioritär gemäss bekannter Mutationen bei den mannigfaltigen Formen der humanen Retinitis Pigmentosa. Bisher haben wir bei bis zu 40 Hunderassen Mutationen in 23 Genen als Ursache der gPRA ausgeschlossen. Zusätzliche Kandidatengen-Bereiche für gPRA werden durch Kopplungsstudien in informativen Stammbäumen der verfügbaren Hundepopulation definiert. Für diese Untersuchung werden die entsprechenden DNAs mit Mikrosatelliten und anderen informativen Markern genomweit nach gPRA-gekoppelten Loci untersucht.

Wenn das für die Rasse spezifische gPRA-ursächliche Gen bekannt ist, kann ein molekulargenetischer Test entwickelt werden. Für die Zucht können somit gPRA-Anlageträger frühzeitig auf Genomebene erkannt werden. Der Gefahr, dass gesunde Mutations-Träger miteinander gekreuzt werden, kann somit begegnet werden. (Abbildung arErbgang). Mit Hilfe eines solchen genetischen Tests ist es also möglich, das Erkrankungsrisiko in der jeweiligen Rasse, für die das gPRA Gen bekannt ist, auf ein Minimum zu reduzieren. Für die Hunderassen Irischer Setter (Clements et al., 1993), Cardigan Welsh Corgi (Petersen-Jones et al., 1999), Englischer Mastiff und Bull Mastiff (Kijas et al., 2002; 2003), Sibirischer Husky (Zeiss et al., 2000; Zhang et al., 2002), Samojede (Zhang et al., 2002), Langhaar Zwerg Dackel (Mellersh et al., 2006), Rauhaardackel (Wiik et al., 2008), Zwerg Schnauzer (Zhang et al., 1998), Collies (Kukekova et al., 2009), Sloughi (Dekomien et al., 2000) und Schapendoes (Dekomien et al., 2009) konnten inzwischen direkte DNA-Tests für die gPRA etabliert werden.

Bis auf wenige Ausnahmen wird die gPRA autosomal rezessiv vererbt. So wurde bei den Irischen Settern (rcd1) eine Punktmutation im Codon 807 des cGMP-PDEB-Gens identifiziert. Diese Mutation führt zu einem Stopcodon, wodurch ein verkürztes, funktionsloses Genprodukt entsteht. Die gPRA-ursächliche Mutation bei den Cardigan Welsh Corgi (rcd3) wurde im cGMP-PDE6A-Gen nachgewiesen – eine 1-bp Deletion in Codon 616. Beim Englischen Mastiff and Bull Mastiff verursacht eine Puntkmutation (Thr4Arg) im RHO-Gen die autosomal dominat vererbte gPRA. Für den Sibirischen Husky und den Samoyede (XL-PRA) wurde eine 5 bp-Deletionsmutation (delGAGAA) im RPGR-Gen auf dem X Chromosom beschrieben, die eine Leserasterverschiebung und damit ein vorzeitiges Stop-Codon verursacht. Bei den Langhaar Zwerg Dackeln (cord1) führt eine 44 bp große Insertionsmutation im Exon 2 des RPGRIP1-Gens zu einer Verschiebung des Leserasters und induziert so die Entstehung eines Stop-Codons. Die gPRA-ursächliche Mutation bei Rauhaardackeln (crd) ist eine Deletion im NPHP4-Gen. Für die Rasse der Zwerg Schnauzer (pd) ist als Ursache für die gPRA eine Punktmuation im Phosducin (PDC)-Gen beschrieben, die zu einem Aminosäureaustausch führt. Bei Collies (rcd2) wurde die gPRA-Mutation im RD3-Gen auf Chromosom 7 nachgewiesen – eine Insertionsmutation, die zu einer Leserasterverschiebung führt.

Bei Sloughis verursacht eine 8 bp-Insertionsmutation (die hier in der Humangenetik der RUB identifiziert wurde) im PDE6B-Gen die gPRA.
Auch für die Schapendoes ist seit Juni 2005 der Krankheitslocus bekannt – über eine genomweite Kopplungsstudiekonnte hier in der Humangenetik der gPRA-Locus auf Chromosom 20 kartiert und eine Region von 5,6 Mb eingegrenzt werden (Lippmann et al., 2007). 2 ½ arbeitsintensive Jahre später, Anfang 2008, gelang der Durchbruch. Die Schapendoes-Mutation wurde gefunden – eine 1bp-Insertionsmutation im CCDC66-Gen, einem Gen mit noch unbekannter Funktion (Dekomien et al., 2009). Für beide Hunderassen wird hier seitdem eine direkte Gen-Diagnostik angeboten.

Für die prcd PRA-Variante, die folgende Hunderassen betrifft: Amerikanische & Englische Cocker Spaniels, American Eskimo Dogs, Australian Cattle Dogs, Australian Stumpy Tail Cattle Dogs, Australian Shepherd, Chesapeake Bay Retriever, Chinese Cresteds, Entlebucher Sennenhunde, Finnische & Swedische Lapphunde, Golden Retriever, Kuvasz, Labradoodle, Labrador Retriever, Lapponian Herder, Nova Scotia Duck, Tolling Retrievers, Portugiesische und Spanische Wasser Hunde und Zwerg- & Toypoodle, wurde inzwischen die ursächliche Muation - eine Punktmutation im Codon 2 des PRCD-Gens auf Chromosom 9 – beschrieben (Zangerl et al., 2006).

Für Norwegischen Elchhunde (erd) existiert bisher nur ein indirekter Nachweis, basierend auf einem Mikrosatellitenmarker, der mit dem Krankheitslocus gekoppelt ist (Acland et al., 1999).

Eine 4bp-Deletionsmutation im RPE65-Gen führt zur congenitalen stationären Nachtblindheit bei Briads (Veske et al., 1999). Diese Diagnose kann hier im Institut für Humangenetik auf molekularer Ebene bestätigt werden. Außerdem werden heterozygote Träger der Erkrankung erkannt.

Für Border Collies wurde anhand von ophthalmologischen Untersuchungen und Segregationsanalysen eine neue X-chromosomale Form der gPRA beschrieben (Vilboux et al., 2008). Bereits veröffentlichte Mutationen im RPGR-Gen, die ursächlich für die XL-PRA bei Sibirischen Huskys und Samojede sind, wurden für Border Collies als Ursache ausgeschlossen. Die ursächliche Mutation bzw. deren Lokalisation sind bisher noch unbekannt.

Abk.:
bp = Basenpaar, CCDC66 = coiled-coil domain containing 66, cGMP-PDEB/A = cyklische Guanosinmonophosphat-Phosphodieserase Beta/Alpha-Untereinheit, cord1 = cone-rod dystrophy 1, crd = cone-rod dystrophy, erd = early retinal degeneration, NPHP4 = nephronophthisis 4, pd = photoreceptor dysplasia, RHO =Rhodopsin, RD3 = retinal degeneration 3, prcd = progressive rod cone dysplasia, rcd = rod cone dysplasia, RPE65 = retinales Pigmentepithel 65, RPGR = RP GTPase regulator, RPGRIP1 = RPGR-interacting protein1