Den in der statistischen Praxis am häufigsten eingesetzten Testverfahren liegen Hypothesen der Gleichheit von Verteilungen oder Modellen zugrunde, die nur systematische Unterschiede zwischen verschiedenen Populationen aufdecken können. Oftmals ist jedoch gerade die umgekehrte Fragestellung von Interesse. Ziel dieses Projektes ist deshalb, diese Hypothesen durch geeignete "Umgebungen" zu ersetzen und dafür Testverfahren zu entwickeln, die dem Anwender erlauben, Mindestunterschiede zu quantifizieren und gegebenenfalls als nicht wissenschaftlich relevant nachzuweisen. Dieses Bedürfnis besteht von Seiten der statistischen Praxis schon seit langem und soll nun umfassend realisiert werden. Das Vorhaben findet grundsätzlich in allen wissenschaftlichen Bereichen Anwendung, in denen mit inferenz-statistischen Methoden gearbeitet wird, beispielsweise in der Ökonometrie, der Biometrie oder der empirischen Sozialforschung. Insbesondere bei der Neuzulassung von Medikamenten hat diese Problematik unter dem Stichwort "Äquivalenznachweis" eine herausragende Stellung eingenommen. Um die klassischen Tests auf Gleichheit abzulösen, müssen sowohl theoretische Grundlagen neu erarbeitet werden, als auch effektive Algorithmen und deren Software für die Realisierung der zu entwickelnden Verfahren bereitgestellt werden. Im einzelnen sind die folgenden Schwerpunkte vorgesehen: 
 

	(P1) (Bio)äquivalenztests
	(P2) Validierung von Modellen

Die grundlegende Untersuchung dieser statistischen Fragestellungen erfordert das spezifische Studium der folgenden mathematischen Probleme 
 

	- Abstandsmaße zwischen Verteilungen und Modellen
	- Grenzwertsätze unter festen Alternativen
	- Grenzwertsätze für abhängige Daten
	- Asymptotik bei der Schätzung von Störparametern
	- Parametrische Optimalitätstheorie, Zulässigkeit, mathematische Versuchsplanung.

Beschreibung des Projektes als DVI-Datei (3 KB) oder PostScript-Datei (10 KB) (zip)

Dieses Projekt wird gemeinsam von der Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Medizinischen Fakultät (Antragsteller: Prof. H.-J. Trampisch, Dr. S. Lange) und von der Fakultät für Mathematik (Antragsteller: Dr. A. Munk) durchgeführt. Mitarbeiter, Hilfskräfte bzw. beteiligte Wissenschaftler sind Dipl.-Math. G. Freitag und Dipl.-Stat. G. Skipka (Biometrie), sowie K. Puschke und A. Rohde (Mathematik).

In der klinischen Forschung haben Verfahren zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz von medizinischen Behandlungen in den letzten Jahren stark an Bedeutung gewonnen. Hierfür können mehrere Gründe genannt werden: Zum einen wird es mit dem ständigen Fortschritt in der Medizin immer schwieriger, neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die eine (klinisch relevante) Überlegenheit gegenüber den schon vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten versprechen. Zum zweiten wird generell ein größeres Gewicht auf die therapeutische Beeinflussung von Krankheitsfrühstadien gelegt (Stichwort "Prävention"), wobei hier schon per se mit weniger ausgeprägten Therapieeffekten zu rechnen ist. In diesem Zusammenhang werden also nicht mehr vorrangig wirksamere Behandlungsformen gesucht, sondern solche, die im Vergleich zu den konventionellen Therapien möglichst nebenwirkungsarm sind.

Als Konsequenz ergibt sich, daß zunehmend klinische Studien mit dem Ziel geplant werden, nicht die Überlegenheit, sondern die gleichwertige Wirksamkeit einer neuen Behandlung gegenüber einer etablierten Standardtherapie zu demonstrieren. Therapeutischer Fortschritt bedeutet dann nicht eine verbesserte Wirksamkeit, sondern zum Beispiel ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, eine einfachere Handhabung oder auch niedrigere Kosten.

Trotz der hohen gesellschaftspolitischen Bedeutung von Studien zur therapeutischen Äquivalenz gibt es bisher weder eine genaue Formulierung dieses Problems noch eine systematisch entwickelte Methodik zur statistischen Datenanalyse. Die Zielsetzung des Forschungsvorhabens ist deshalb zweifach. Einerseits sollen die medizinisch relevanten Äquivalenz-Charakteristika und deren Determinanten zur Bestimmung geeigneter Äquivalenzgrenzen identifiziert und klassifiziert werden. Andererseits sollen statistische Methoden zum Schätzen und Testen dieser Parameter entwickelt werden. Dies beinhaltet auch die Entwicklung von Verfahren zur Fallzahlplanung sowie deren Implementierung in gängigen Programmpaketen zur statistischen Datenanalyse. 

Beschreibung des Projektes als DVI-Datei (3,4 KB) oder PostScript-Datei (9,8 KB) (zip)

Ein wichtiges statistisches Problem der Humangenetik besteht in der Analyse der genetischen Komponente von sog. multifaktoriellen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck oder Multiple Sklerose (MS). Man nimmt an, daß verschiedene Allele an mehreren Genorten wechselwirken (epistatische Effekte) und dabei lediglich prädisponierend aber nicht notwendigerweise kausal wirken. Ferner wird vermutet, dass unabhängige Allelkombinationen ein ähnliches Krankheitsbild hervorrufen (genetische Heterogenität). Somit ist es angezeigt, in einer statistischen Analyse Haupteffekte und Wechselwirkung von (Kandidaten-) Genorten simultan zu untersuchen und auf statistische Signifikanz zu testen. Problembedingt besteht das statistisch auszuwertende Datenmaterial aus der genetischen Information typisierter Familien und unterliegt daher variabler stochastischer Abhängigkeit, die von starker Abhängigkeit (innerhalb einzelner Familien) bis hin zu schwacher Abhängigkeit reicht. In dem Projekt sollen regressionsanalytische statistische Verfahren für Fall-Kontroll-Designs mit genetisch induzierten abhängigen Daten studiert werden. Von Interesse sind daher insbesondere Grenzwertsätze geeigneter statistischer Teststatistiken für abhängige Daten sowie die numerische Untersuchung ihrer finiten Eigenschaften.

Ziele:

Wir verfolgen das Ziel, für Fall-Kontroll-Designs bei abhängigen familiären Daten statistische Verfahren zu entwickeln, die eine simultane Analyse des Einflusses von hochdimensionalen Allelkombinationen auf den Krankheitsstatus ermöglichen, wobei Wechselwirkungen (epistatische Effekte) explizit berücksichtigt werden sollen. Dies beinhaltet insbesondere die Formulierung geeigneter statistischer Modelle sowie die Ausarbeitung der asymptotischen Theorie für abhängige Daten.

Im einzelnen sollen folgende Punkte bearbeitet werden:

• Statistische Modellierung der genetischen Komponentemultifaktorieller Erkrankungen.
• Definition geeigneter genetischer Metriken.
• Entwicklung geeigneter Schätzverfahren.
• Asymptotische Theorie (insbes. Grenzwertsätze für abhängige Daten).
• Simulation der finiten Eigenschaften der entwickelten Tests.

Entwicklung und Untersuchung geeigneter Modellwahlverfahren.
• Implementation der entwickelten Verfahren in Programmbibliotheken.

Unter einem matrixwertigen Maß μ auf R versteht man eine Abbildung, die jeder Borel-Menge A Í R eine nichtnegativ definite Matrix μ(A) = (μ_ij(A))_i,j=1,...,p Î R^pxp zuordnet, deren Einträge μ_ij endliche signierte Maße sind. In dem geplanten Forschungsvorhaben sollen einerseits theoretische Fragestellungen der Momententheorie matrixwertiger Maße untersucht und andererseits verschiedene Anwendungen dieser Theorie in der Stochastik diskutiert werden. Von theoretischem Interesse sind dabei explizite Charakterisierungen des Randes des Momentenraums matrixwertiger Maße, asymptotische Untersuchungen der Nullstellenverteilung von orthogonalen Polynomen bzgl. matrixwertiger Maße, Kettenbruchentwicklungen für die Stieltjes Transformation matrixwertiger Maße, und die Maximierung von Determinanten von Momentenmatrizen matrixwertiger Maße. Unter den möglichen Anwendungen dieser Theorie in der Stochastik sollen insbesondere die folgenden Bereiche untersucht werden:

• Optimale Versuchsplanung für Spring Balance und Chemical Balance weighing designs mit quantitativen Faktoren
• Analyse von multivariaten stationären Prozessen (mit matrixwertigen Spektralmaßen)
• Analyse von verallgemeinerten Geburts-Todes-Prozessen und Markoff-Prozessen auf Gitterstrukturen

Als weitere nicht stochastische Anwendung sollen auch neue Quadraturverfahren für die Integration bezüglich matrixwertiger Maße untersucht werden.


 

http://www.optimal-design.org/optimal/Home.aspx

This research will develop efficient and versatile experimental designs for a broad class of models useful in many disciplines. Our focus is in biological and toxicological studies. Design strategies will be implemented on a website and practitioners can use resources on the site to do research on optimal designs and generate tailor-made designs for their problems. Specifically, the main aims are:

to develop innovative methods of constructing optimal designs through a theoretical framework that gives new insights to multiple-objective designs, optimal designs capable of performing a lack of fit test, maximin designs, optimal designs on a restricted interval and the number of support points required in optimal designs for a class of nonlinear models,

to work with environmental health scientists and develop optimal experimental designs for useful biological models, including compartmental models and Michaelis-Menten like models. A specific application  is how to design a study for estimating the threshold level for an agent obtained from two compounds using  limited data from the dose-response curves from the individual compounds and the joint compound itself,

to construct a user-friendly interactive website with lots of resources on optimal designs and their applications. A major component is to apply results from (I) to develop efficient computer algorithms for generating efficient designs tailored to a practitioner's problem. The website will contain existing and new algorithms for generating designs, links to specific design-related software available on other websites and will also evaluate efficiencies of user-supplied designs under a set of user-selected criteria.