Stellenwert der Arzneimitteltherapie

Ca. 800 Millionen Rezepte/Jahr im Wert von mehr als 30 Mrd. DM allein im GKV-Bereich. 80% der Arztbesuche enden mit Rezept. Wichtigste Indikationsgruppen: Schmerzen, Husten, Bluthochdruck, Magen-Darm, Depressionen, Infektionen, Hautkrankheiten, Augenkrankheiten, Bronchialleiden und Schnupfen. Weiteres Wachstum durch Alterung der Bevölkerung und Innovation. Neue Mittel können Kosten sparen (Impfstoffe gegen Kinderlähmung, Mittel gegen Schizophrenie). Neue Mittel können Therapie grundlegend ändern, z.B. Ersatz operativer durch medikamentöse Therapieverfahren (H₂-Antagonisten vs. 2/3 Resektion des Magens, a₁-Blocker vs. Prostataresektion).

Definitionen

Pharmakologie: Wissenschaft, die die Wirkungen von Arzneimitteln am gesunden und kranken Organismus untersucht (enge Defition). Wissenschaft, die die Wirkung von Stoffen auf Organismen und biologische Systeme untersucht (weite Definition).

Arzneistoff: Stoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Krankheiten eingesetzt wird. "Drug": angloamerikanischer Begriff, der sowohl Arzneistoff als auch Suchtstoffe, Nahrungszusätze und Kosmetika meinen kann.

Pharmakodynamik: Was bewirkt eine Substanz im Organismus? Pharmakokinetik: Was macht der Organismus mit einer Substanz (Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung).

Geschichte

In alten Kulturen Heilkunde mit Religion eng verbunden. Erste schriftliche Erwähnung von Arzneimitteln in Papyrus 1600 v.Chr., erste Impfung in Indien 550 v. Chr. Hippokrates (460-377 v.Chr.). Galen (130-201 n.Chr.). Paracelsus (1493-1541): Erkennung des chemischen Ursprungs, Erkennung der Dosisabhängigkeit, Warnung vor komplexen Mixturen. Weitere Fortschritte bestimmt von Entwicklungen der Chemie, Botanik und Physiologie. Sertürner (1783-1841) isoliert 1805 das erste chemische reine Arzneimittel (Morphin). Dreser synthetisiert 1899 Acetylsalicylsäure. Ehrlich (1854-1915) entwickelt Konzept der antiinfektiven Chemotherapie. Domagk entdeckt 1935 Prontosil (ein Sulfonamid), das erste Antibiotikum. Black (ab 1960) entwickelt neue Arzneistoffe gezielt durch chemische Imitation endogener Stoffe (Propranolol, Cimetidin)

Einteilung von Arzneimitteln

Ein Arzneimittel kann bekannt sein unter seinem chemischen Namen, seinem Freinamen (generischer Name) und seinen Handelsnamen (multipel).

Die Einteilung von Arzneimitteln kann erfolgen nach chemischer Struktur, Herkunft, molekularem Angriffspunkt, funktionell und/oder therapeutisch. Die International Union of Pharmacology und die World Health Organisation bemühen sich um die Entwicklung einer konsistente Nomenklatur und Einteilung.

Arzneimitteleinteilung nach therapeutischem Einsatz inkonsistent und unpräzise: mehrere Mechanismen führen zu ähnlicher klinischer Wirkung, ein Mechanismus kann mehrere klinische Wirkungen hervorrufen.

Arzneimitteleinteilung nach pharmakologischer Wirkung: Betrachtung nach Wirkung auf Ebene von Organismus insgesamt, Organsystem, Gewebe, Zelle oder Molekül. Weitere Einteilungen nach botanischer oder zoologischer Herkunft, chemischer Struktur oder generischem Namen.
 
 

ARZNEIMITTELWIRKUNGEN

Die Wirkung eines Arzneimittels kann betrachtet werden auf der Ebene des Organsystems, eines Gewebes, einer Zelle oder eines Moleküls. Stimulation auf einer dieser Ebenen kann sich auf einer anderen Ebene als Hemmung manifestieren. Molekulare Angriffspunkte von Arzneimitteln beinhalten Rezeptoren, Ionenkanäle, Transportmoleküle, Enzyme, Nukleinsäuren und sonstige (Metallionen, Surfactant, Magen-Darm-Inhalt).

Ionenkanäle

Multimere Proteinkomplexe mit jeweils mehreren Membran-durchquerenden Domänen, die den raschen Durchtritt von Ionendurch Membranen ermöglichen. Zustandsformen: ruhend, aktiv oder inaktiv abhängig von Membranpotential und/oder Ligand.

Transporter

Energie-abhängige Transporter (Pumpen) können gegen Konzentrationsgradienten arbeiten. Energie-unabhängige Transporter arbeiten entlang eines Konzentrationsgradienten. Transporter i.e.S. (ein Molekül) vs. Antiporter (Austausch von zwei Molekülen) vs. Symporter (zwei Moleküle in gleicher Richtung). Manche Transporter balanzieren intrazelluläre Ionenveränderungen durch Kanäle.

Rezeptoren

Hauptformen von Rezeptoren: Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Rezeptoren mit Enzymaktivität und Liganden-gesteuerte Transkriptionsfaktoren.

Wirkung auf Rezeptoren kann sein Agonismus, partielle Agonismus, Antagonismus oder inverser Agonismus. Antagonismus kann sein reversibel/irreversibel und kompetitiv, nicht-kompetitiv oder unkompetitiv.

Liganden-gesteuerte Ionenkanäle: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor besteht aus 5 Untereinheiten mit je 4 transmembranären Domänen. Ligandenbindung an a-Untereinheit, Arzneimittel wirken oft allosterisch. Nikotinischer Acetylcholinrezeptor ist Na⁺-Kanal, GABA_A-Rezeptor ist Cl^--Kanal.

Rezeptoren mit Enzymaktivität: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Extrazelluäre Ligandenbindungsdomäne. Intrazelluläre Enzymdomäne, häufig mit Adaptorfunktion, mit Guanylylzyklase- oder Tyrosinkinaseaktivität. Mono- oder Dimere möglich.

Liganden-gesteuerte Transkriptionsfaktoren: Agonist kann Zellmembran durchdringen. Freier Rezeptor häufig im Cytoplasma und an Inhibitor gebunden. Agonisten-besetzter Rezeptor transloziert in Zellkern und bindet an spezifische DNA-Segmente, wo er Aktivierung oder Inaktivierung von Genen bewirken kann.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Agonist kann Zellmembran nicht durchdringen. Rezeptor hat 7 helikale, transmembranäre Domänen. Komplex aus Rezeptor, heterotrimerem G-Protein, Effektorprotein. Sowohl a- als auch ßg-Untereinheiten des G-Proteins können Signal weiterleiten. Zustand des G-Proteins abhängig von GTP/GDP-Bindung. Effektorproteine beinhalten Adenylylzyklase, Phospholipasen, Ionenkanäle. Adenylylzyklase durch stimulatorisches (G_s) und inhibitorisches G-Protein (G_i) reguliert, was Proteinkinase A reguliert. Phospholipasen steigern indirekt intrazelluläres Ca²⁺ und aktivieren Proteinkinase C.

BEURTEILUNG VON ARZNEIMITTELN

Qualtitativ und/oder quantitativ unterschiedliche Wirkung beim individuellen Patienten: Unterschiede in Rezeptoransprechbarkeit und endogenem Tonus. Komplette Diagnose selten zu stellen. Ein Krankheitsbild kann verschiedene Ursachen haben. Individueller Krankheitsverlauf nicht vorhersehbar. Subjektive Wahrnehmung durch Patienten und Arzt. Plazeboeffekt. Deshalb: große Doppelblindstudien notwendig, aber nicht immer möglich. Viele Extrapolationen, u.a. aus Tiermodellen.

Zentraler Beurteilungsparameter ist Verhältnis aus Wirksamkeit und Verträglichkeit (unerwünschte Wirkungen, Nebenwirkungen). Oft durch Surrogatparameter (Selektivität, Tierversuch, kurzfristige Parameter, "weiche" Endpunkte) oder Theorie (Blutdrucksenkung verlängert Leben; Homöopathie) ersetzt. Ersatz nicht völlig vermeidbar, aber dessen bewußt bleiben.

"natürliche" vs. chemische Arzneimittel: intrinsische Eigenschaften der Herkunft? Probleme der Standardisierung und Substanzmischung (Unterschiede in Nutzen/Risiko Profil und Pharmakokinetik).

Dosis- und Konzentrations-Wirkungs-Kurven

Arzneimittelwirkungen werden quantitifziert relativ zur verabreichten Dosis (in vivo) oder Konzentration (in vitro). Wirkung wird quantitativ beschrieben durch Dosis, die halbmaximale Wirkung hervorruft (ED₅₀), und maximale Wirkung. Verwandte Begriffe zur ED₅₀ sind Affinität und Potenz. Der Anteil der Rezeptoren, die für Maximalwirkung aktiviert werden müssen, schwankt zwischen Geweben (Rezeptorreserve). Das wirkt sich auf volle und partielle Agonisten unterschiedlich aus. Therapeutische Breite bezeichnet den Abstand zwischen Dosis bei der erwünschte und unerwünschte Wirkungen auftreten.

Arzneimittelwirkung beeinflußt durch Rezeptorregulation (Alter, Krankheit, Therapie [Agonisten, Antagonisten, transkriptionsaktive Hormone]), Arzneimittelinteraktionen, Arzneimittelallergien, Pharmakogenetik und Pharmakokinetik

PHARMAKOKINETIK

Pharmakokinetik unterscheidet sich von anderen Gebieten der Pharmakologie dadurch, dab hier nicht vorwiegend nach dem "WAS" sondern nach dem "WIEVIEL, WANN, WO" gefragt wird. Diese Fragen sind wichtig bei der Entwicklung neuer Arzneimittel, um Dosierungsempfehlungen geben zu können. Sind diese erstellt, kann sich der Arzt meistens daran halten. Pharmakokinetik ist für den praktisch tätigen Arzt wichtig bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, da hier geringe pharmakokinetische Einflüsse (inter- und intraindividuelle Schwankung, Arzneimittelinteraktion) dem Patienten Schaden zufügen können (Unterdosierung = Patient leidet weiter an Krankheit; Überdosierung = Patient leidet an toxischen Effekten der Behandlung). Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind z.B. Herzglykoside, Antidiabetika, manche Antiepileptika, manche Antibiotika und Zytostatika.

Die entscheidenden pharmakokinetischen Prozesse sind Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung. Diese können quantitativ bestimmt werden und können abhängig von Genetik, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Nieren- und Leberfunktion, Ernährung und gleichzeitiger Einnahme anderer Stoffe für ein Arzneimittel zwischen Patienten variieren.

Resorption beinhaltet immer Überwindung einer Lipidmembran. Stark hydrophile Stoffe gehen nicht rein, stark lipophile kommen nicht wieder raus; deshalb sind die meisten Pharmaka schwache Säuren oder Basen (amphiphil). D.h. Resorption ist meist pH-abhängig (Henderson-Hasselbach-Gleichung). Abhängig von Darreichungsform (Tropfen, Tablette, Kapsel, Zäpfchen) und Applikationsort (oral, parenteral, lokal)

Verteilung: Initial abhängig von Durchblutung (Niere>Leber³ZNS>>Haut»Skelettmuskell>> Fettgewebe). Verteilungsbarrieren sind die Gefäbwand (abhängig vom Gewebe z.B. Blut-Hirn- und Plazentaschranke) und die Zellmembran. Physisch definierte Verteilungsräume sind Intravasalraum, Interstitium und Intrazellulärraum; einige Pharmaka können sich auch in bestimmten Kompartimenten anreichern. "Verteilungsvolumen" ist virtuelle Größe (V= M/C); aus bekanntem Verteilungsraum und gewünschtem Plasmaspiegel kann die nötige Dosis errechnet werden.. Plasmaeiweibbindung moduliert Verteilung (Verzögerung des Gleichgewichts), Metabolismus und Ausscheidung.

Metabolismus: Kann Aktivierung oder Inaktivierung sein, bei vielen (v.a. lipophilen) Pharmaka Bedingung für spätere Ausscheidung. Erfolgt vorwiegend in Leber und Darmwand. Primärer Metabolismus (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) zu Phase I Metaboliten vorwiegend durch Cytochrom P450 Komplex. Sekundärer Metabolismus (Glucoronidierung, Sulfatierung, Amidierung, Methylierung, Konjugation mit Glutathion) zu Phase II Metaboliten. First-pass Metabolismus. Enterohepatischer Kreislauf. Metabolismus kann gehemmt oder induziert werden. C_max: maximaler Plasmaspiegel; t_max: Zeit zum Erreichen von C_max; "area under the curve" (AUC): Integral der Plasmaspiegel über die Zeit. Resorption und first-pass Metabolismus ergeben Bioverfügbarkeit (AUC oral vs. i.v.), Bioäquivalenz liegt aber nur vor, wenn auber Bioverfügbarkeit auch max. Plasmakonzentration und Zeit zum Erreichen dieser übereinstimmen.

Ausscheidung: Hauptwege sind Niere und Galle; Lunge, Speichel und Schweib spielen für die meisten Pharmaka nur eine geringe Rolle. Clearance ist ideelle Gröbe (errechnet als Harnvolumen*Harnkonzentration/Plasmakonzentration). Renale Ausscheidung beeinhaltet glomeruläre Filtration, tubuläre Sekretion und tubuläre Rückresorption. Elimination 0. Ordnung: konstante Menge/Zeiteinheit. Elimination 1. Ordnung: konstante Fraktion/Zeiteinheit. Plasmaspiegel ist Summenfunktion aus Invasion, Verteilung und Elimination. Dosis und Dosierungsintervall müssen aufeinander abgestimmt sein.

Arzneimittelinterkationen: Bei gleichzeitiger Einnahme mehrer Arzneimittel kann eine Interaktion stattfinden. Pharmakodynamische Interaktion: Stoff A beeinflußt qualitativ die Wirkung von Stoff B. Pharmakokinetische Interaktion: Stoff verändert Kinetik von Stoff B durch Interaktion auf Ebene von Resorption (Nahrung, pH, Chelatbildung, Motilität), Verteilung (Konkurrenz um Plasmaeiweißbindung), Metaboliserung (Konkurrenz um und Induktion von metabolisierenden Enzymen einschließlich Veränderung des "first pass" Effektes) und Ausscheidung (Konkurrenz um tubulären Transport, Ionenfalle im Tubulus).

Drug-Monitoring: Da pharmakokinetische Parameter von Patient zu Patient schwanken, müssen Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite individuell dosiert werden. Dies würde sich am besten nach dem Therapieeffekt richten, der aber nur in wenigen Fällen schnell und eindeutig bestimmt werden kann (Antikoagulantien). Statt dessen werden meist Plasmaspiegel bestimmt (trough level = Plasmaspiegel am Ende eines Dosierungsintervalls). Dies ist nur sinnvoll, wenn a) Therapieeffekt nicht selber bestimmbar, b) Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung erheblich variieren (ansonsten Standarddosis), c) geringe therapeutische Breite (sonst Standarddosis), d) Plasmaspiegel mit biologischem Effekt korreliert, e) bei geplanter längerer Anwendung, f) empfindliche, spezifische, schnelle und preiswerte Messung möglich, g) wirksame und toxische Plasmaspiegel bekannt.

Generelle Regel: Niemand kann die pharmakokinetischen Daten aller Arzneimittel kennen. Deshalb: Verwende wenige Arzneimittel, über die Du gut informiert bist!

SYMPATHISCHES NERVENSYSTEM

Anatomie Erstes Neuron mit Perikaryon im thorakalen und lumbalen Rückenmark und Synapse in Grenzstrang, Ggl. coeliacum oder mesentericum oder NNM; dort ist ACh der Transmitter. Zweites Neuron aus Grenzstrang innerviert Herz, Gefäbe, Augen, Speicheldrüsen, Trachea, Bronchien, Fettgewebe, Leber, Gallenblase, Darm, Niere, Ureteren, Harnblase und Genitalien; dort ist NA der Transmitter (A im NNM; Ko-Transmitter wie ATP, NPY o.ä. möglich). Funktioneller Antagonismus zwischen PS und Symp in den meisten Geweben.

Katecholaminbiosynthese und Freisetzung Neuronale Aufnahme von Tyrosin, Tyrosinhydroxylase als geschwindigkeitsbestimmender Schritt, Decarboxylierung, Aufnahme in Speichervesikel (Reserpin hemmbar!), ß-Hydroxylierung zu Noradrenalin, evt. Methylierung zu Adrenalin. Freisetzung nach neuronaler Erregung vermittelt durch intrazellulären Ca²⁺ Anstieg.

Katecholamininaktivierung Zu 90% neuronale Wiederaufnahme (uptake₁), nicht-neuronale Aufnahme (uptake₂), Diffusion, Metabolisierung durch MAO, COMT und hepatische Sulfatierung. MAO-A (Präferenz für NA und 5-HT, dominant im GI Trakt, Clorgilin selektiver Hemmstoff). r der Katecholaminfreisetzung.

Therapeutische Anwendung: Direkte Mimetika vorwiegend periphere Anwendung, meist nur kurzfristig (Desensibilisierung). Indirekte Mimetika vorwiegend zentrale Anwendung, oft auch langfristig (Antidepressiva, Appetitzügler, Suchtmittel).

Wirkungen von Adrenalin und NoradrenalinNoradrenalin: vor allem a- und ß₁-Adrenozeptoren, Anstieg von P_syst und P_diast (Vasokonstriktion), negativ chronotrop (Baroreflex), geringe Wirkungen auf Bronchial- und Darmmuskulatur, geringe Wirkung auf Blutzucker. Adrenalin: alle Adrenozeptoren, Anstieg P_syst und Abfall P_diast (erweiterte Pulsamplitude, Blutumverteilung), positiv chronotrop und inotrop, Erschlaffung von Bronchial- und Darmmuskulatur, Glykogenolyse, Lipolyse, Blutzuckeranstieg, Kaliumabfall.

a-Adrenozeptoragonisten Oxymetazolin, Xylometazolin, Naphazolin, Tetryzolin: partielle a-Agonisten, lokal zum Abschwellen von Schleimhäuten bei Schnupfen oder Konjunktivitis eingesetzt; cave chronischer Gebrauch (Nasenschleimhaut), Hypertonie, Hyperthyreose. Phenylephrin, Norfenefrin, Etilefrin, Synephrin, Pholedrin: a₁-Agonisten , systemisch zur Blutdrucksteigerung bei Hypotonie; UAW Herzklopfen, ventrikuläre Rhythmusstörungen, pektanginöse Beschwerden, Miktionsstörungen; Kontraindikationen Hyperthyreose, Phäochromocytom, Prostatavergrößerung mit Restharnbildung.

ß-Adrenozeptoragonisten Isoprenalin (historisch), Orciprenalin: ß₁- und ß₂-Agonismus, positiv chronotrop, inotrop, dromotrop, bathmotrop; Anwendung bei akuter Herzinsuffizienz, Schock, akuten bradykarden Rhythmusstörungen; UAW Rhythmusstörugen, Angina pectoris, Übelkeit, Schwächegefühl, übermäßige Schweißproduktion; Kontraindikationen Hypertonie, koronare Herzkrankheit, tachykarde Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Narkose mit halogenhaltigen Inhalationsnarkotika. Adrenalin: Mittel der Wahl beim allergischen Schock, Zusatz zu Lokalanästhetika

ß₂-AdrenozeptoragonistenTerbutalin, Salbutamol, Fenoterol, Clenbuterol (Doping!): Erschlaffung glatter Muskeln, antiinflammatorisch? Anwendung bei Asthma bronchiale und Tokolyse, bei peripheren Durchblutungsstörungen umstritten; UAW: Tachykardie (weniger als bei nicht-selektiven), Hypokaliämie, Tremor, vermindert durch lokale (inhalative) Gabe; Kontraindikationen: Hypertonie, koronare Herzkrankheit, tachykarde Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Narkose mit halogenhaltigen Inhalationsnarkotika; Cave Desensibilisierung; Chronisch erhöhte Mortalität?

Indirekte Sympathomimetika (Verstärker der Katecholaminfreisetzung): Schnelle Tachyphylaxie, nach Reserpin unwirksam. Tyramin: kein therapeutischer Einsatz aber in vielen Nahrungsmitteln enthalten; kann Arzneimittelinteraktionen verursachen. Amphetamin, Methamphetamin, Fenetyllin (Btm!), Methylphenidat (Btm!): bei nicht Ermüdeten Euphorie, erhöhtes Selbstvertrauen, gesteigerte Aktivität; bei Ermüdeten Reduktion der Müdigkeit, Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit für mehrere Stunden; Suchtpotential; Doping. Ephedrin, Phenylethylamin: lokal und systemisch zum Abschwellen der Nasenschleimhäute. Dopamin

SYMPATHOLYTIKA

Direkt und indirekt. Indirekte greifen an an Speicherung (Reserpin), Freisetzung (Guanethidin) oder zentral (Clonidin, a-Methyldopa). Direkte sind Antagonisten.

Zentrale Sympatholytika: Clonidin, Moxonidin, Guanabenz, Guanfacin und a-Methyldopa. Mechanismus: zentraler a₂-Agonismus hemmt Vasomotorenzentrum, periphe, präsynaptische Hemmung der Noradrenalinfreisetzung (a₂); zusätzlich: Clonidin und Moxonidin: Hemmung des zentralens Vasomotorenzentrums über "Imidazolin-Rezeptoren"(?), Clonidin nur partieller a₂-Agonist, a-Methyldopa: hemmt DOPA-Decarboxylase, wird aber zu a-Methylnoradrenalin decarboxyliert ("falscher" Transmitter). Wirkungen: Senkung von Blutdruck, Herzfrequenz und Renin, Sedation, Müdigkeit, Hemmung der Speichelsekretion (Mundtrockenheit), Obstipation, Libidoverlust, Impotenz. Therapeutische Anwendungen: Hypertonie, Anästhesie, Schmerztherapie (Clonidin), Migräneprophylaxe, Suchtmittelentzug. Bei abruptem Absetzen Clonidinentzugssyndrom.

Reserpin: irreversible Schädigung der Katecholamin Speichergranula. Wirkeintritt nach 2-3 h aber lange anhaltend. Abnahme von Blutdruck, Puls und HZV; verstopfte Nase. Müdigkeit, Sedation, Alpträume. Depression (Suizidgefahr!), Parkinsonismus. Gesteigerte GI Motilität, GI Krämpfe, Diarrhö.

Guanethidin: Substrat von uptake₁, schwache lokalanästhetische Wirkung, in Kombination mit Anreicherung in peripheren adrenergen Neuronen (nicht ZNS gängig!) Hemmung der Katecholaminfreisetzung. Erweiterung der Kapazitätsgefäße; orthostatische Hypotonie, Natrium- und Wasserretention. Periphere Wirkungen sonst ähnlich Reserpin. Einsatz als Reservemittel bei schwerer Hypertonie

a-Adrenozeptorantagonisten:Ergotalkaloide (historisch): Gruppe von Substanzen mit agonistischen und antagonistischen Wirkungen auf viele Neurotransmittersysteme. Phenoxybenzamin: irreversibeler Antagonismus von a₁ und a₂ aber auch Muskarin-R, Histamin-R, 5-HT-R und uptake₁; Einsatz nur selten bei Phäochromozytom und neurogenen Blasenleiden; im Tierversuch kanzerogen. Phentolamin (historisch) und Tolazolin: a₁ und a₂-Antagonist, Phäochromozytomkrise, als sonstiges Antihypertensivum ungeeignet (orthostatische Störungen).

Selektive a₁-Adrenozeptorantagonisten:Prazosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin, Indoramin, Urapidil (auch zentral wirkend über 5-HT_1A Agonismus), Alfuzosin, Tamsulosin: Unterschiede wesentlich in Kinetik (außer Alfuzosin und Tamsulosin); arterielle und venöse Vasodilatation (weniger bei Alfuzosin und Tamsulosin); Relaxation des glatten Muskels in der Prostata; günstiger Effekt auf Lipide; Orthostase, besonders bei Therapiebeginn (weniger bei Alfuzosin und Tamsulosin); Na⁺ und H₂O Retention; verstopfte Nase; Ejakulationsstörung; Angina pectoris Gefahr bei KHK; Therapie der Hypertonie, evt. periphere Durchblutungsstörungen; symptomatische Therapie bei benigner Prostatahyperplasie.

Selektive a₂-Adrenozeptorantagonisten: Yohimbin a₂-selektiv; Wirksamkeit bei erektiler Dysfunktion unklar (lokale Wirkung in Corpus cavernosum? zentrale Wirkung)

b-Adrenozeptorantagonisten: Unterscheidungsmerkmale: Subtyp-Selektivität (ß₁ vs. ß₂), partieller Agonismus (ISA), Membran-stabilisierende Eigenschaften, Kinetik; Substanzen (über 30!): unselektiv, keine ISA: Propranolol, Sotalol (auch Klasse III Antiarrhythmikum), Nadolol; ß₁-selektiv, keine ISA: Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol; mit ISA: Pindolol, Acebutolol, Celiprolol; gleichzeitig a-antagonistisch: Carvedilol, Labetalol. Wirkungen: negativ inotrop und chronotrop, Senkung des myokardialen O₂-Verbrauchs, eingeschränkte Exercise-Fähigkeit, ß-Blocker sind Klasse II Antiarrhythmika, Gefäbwiderstand (akut Anstieg, chronisch Abnahme), Senkung von Renin, Lipidprofil verschlechtert (nicht selektive ohne ISA), Maskierung einer Hypoglykämie, Auslösung eines Asthmaanfalls, Senkung des Augeninnedrucks, bei hohen Dosen: Na⁺ und H₂O Retention, Hyperkaliämie, Schlaflosigkeit, Alpträume, Erregungszustände, Depression. Kontraindikationen: AV-Block, Herzinsuffizienz, Asthma, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie. Therapeutische Anwendungen: Hypertonie, KHK, supraventrikuläre Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Lampenfieber, Glaukom (lokal: Timolol), Herzinsuffizienz (Carvedilol senkt Mortalität). Auswahlkriterien: Lange vs. kurze HWZ, Ausscheidung (biliär vs. renal), b₁-Selektivität (bei Diabetes, AVK) , ISA (besser auf Lipide) , aber v.a. Erfahrung! Bei abruptem Absetzen Entzugssyndrom.

DOPAMIN

Nicht ZNS-gängig; direkte Vasodilatation via D1; indirekte Vasodilatation (präsynaptische Hemmung der Noradrenalinfreisetzung) via D2; indirekt sympathomimetisch am Herzen (gesteigerte Noradrenalinfreisetzung); in höheren Dosen a- und ß-Adrenozeptoragonismus; klinisch: Vasokonstriktion in Haut- und Muskulatur, Vasodilatation in Niere und Mesenterialbereich, positiv inotrop mit nur geringer Frequenzsteigerung, Brechreiz (Area postrema); Desensibilisierung nach längerer Infusion. Dobutamin ähnlich wie Dopamin aber stärkere Inotropie und weniger Vasokonstriktion

Levodopa (L-Dopa): ZNS-gängige Dopaminvorstufe; Besserung des funktionellen Dopaminmangels bei Parkinsonsyndrom; Vitamin B6 steigert Decarboxylaseaktivität und reduziert Wirksamkeit; UAW: motorische Symptome (on-off, Hyperkinesien), vegetative Störungen (Magen-Darm), Tachyarhythmien, Orthostase, psychische Veränderungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Agitiertheit, Halluzinationen); Kontraindikationen: dekompensierte endokrine, renale, hepatische und kardiale Erkrankungen, schizophrene Psychosen; oft kombiniert mit peripher wirksamen Decarboxylasehemmer (Benserazid, Carbodopa).

Selegelin (L-Deprenil) hemmt vorwiegend MAO-B und Dopaminuptake; steigert Dopaminverfügbarkeit im synaptischen Spalt; Einsatz in Parkinsonbehandlung.

Bromocriptin: direkter Dopaminrezeptoragonist; großer first-pass Effekt; UAW: motorische Störungen seltener als bei L-Dopa, psychische Störungen, v.a. Halluzinationen, und Orthostase häufiger; Einsatz bei fortgeschrittenem Parkinsonismus und zum Abstillen.

SEROTONIN (5-Hydroxytryptamin, 5-HT)

Biosynthese aus essentieller Aminosäure Tryptophan analog zu Katecholaminsynthese. Abbau ebenfalls analog über MAO. Hauptvorkommen in enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltrakts (90%), Thrombozyten und ZNS (Raphe-Kerne).

Wirkung auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: mehr als 12 Subtypen bekannt; Kopplung an G_s-, G_i/o- und G_q möglich (je nach Subtyp). Wirkung auf Liganden-gesteuerten Ionenkanal (5-HT₃-Rezeptor): intrinsischer Kationenkanal, nur neuronal exprimiert, vermittelt schnelle Depolarisation, an Erbrechen beteiligt.

Direkte und indirekte (Reflex-vermittelte Wirkungen). Arterien (v.a. in Niere, GI-Trakt und Lunge) und Venen vorwiegend Kontraktion, aber Arterien in Skelettmuskulatur Dilatation möglich. Herz vorwiegend positiv chronotrop und inotrop (indirekt via Noradrenalinfreisetzung). Erregung von Baro- und Chemorezeptoren sowie vagalen Nervenendigungen. Blutdruckwirkung insgesamt dreiphasig: sofort Senkung (Bezold-Jarisch-Reflex), dann Steigerung (direkte Vasokonstriktion), nach 2 min Senkung (Vasodilatation Skelettmuskulatur). Thrombozyten: Aggregation. Dünndarm: gesteigerte Motilität; andere Darmabschnitte: Hemmung? Lunge: Bronchokonstriktion meist nur bei Asthmatiker nachweisbar. ZNS: Aktivierung oder Hemmung von Neuronen möglich; beteiligt an Regulation von Blutdruck, Körpertemperatur, Appetit, Schlaf-Wach-Rhythmus, Erbrechen, Schmerzperzeption, emotionales Verhalten.

Pathophysiologie von Serotonin Karzinoid: Neoplasma enterochromaffiner Zellen, phasenweise massive Serotoninausschüttung, schwere Diarrhoen, Asthma-ähnliche Anfälle, vasomotorische Reaktion (flush). Migräne. Postoperatives Dumping (Kollapsneigung nach Magenresektion)?

Pharmakologische Angriffspunkte Synthese (gesteigert durch 5-Hydroxytryptophan), Freisetzung (gehemmt durch Reserpin), Inaktivierung (uptake-Hemmer, MAO-Hemmer), Rezeptoren.

Rezeptoragonisten Buspiron: 5-HT_1A-Agonist, anxiolytische Eigenschaften, als "minor tranquilizer" eingesetzt. Urapidil: a_{1-Adrenozeptorantagonist und 5-HT1A-Agonist, zentrale Komponente der Blutdrucksenkung, für parenterale Anwendung auch als Notfallpräparat verfügbar. Cisaprid: partieller 5-HT4 Agonist, Förderung der Magen-Darm-Motilität. Sumatriptan: 5-HT1D-Agonist, Vasokonstriktion zerebraler Gefäße und Hemmung neurogener Entzündung, gute akute Wirksamkeit bei Migräneanfall aber hohe Rezidirate, Bioverfügbarkeit 15%, Halbwertszeit 2 h.}

_{5-HT2-Rezeptorantagonisten Lysergsäurediethylamid (LSD): zentral wirksam, agonistische und antagonistische Wirkungen, halluzinogen, nur als Suchtstoff eingesetzt. Methysergid: weniger zentrale Wirkung als LSD, glattmuskulärer 5-HT-Antagonismus, Prophylaxe von Migräneanfällen, symptomatische Therapie bei Karzinoid, UAW Diarrhoe, Magen-Darm-Krämpfe, Erbrechen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Erregung, selten fibrotische Veränderungen von Blutgefäßen. Pizotifen: 5-HT- und Histaminantagonismus, Prophylaxe von Migräneanfällen, Appetitsteigerung, UAW wie Methysergid, zusätzlich Gewichtszunahme, Sedierung via Histamin. Cyproheptadin ist ähnlich.}

_{5-HT3-Rezeptorenantagonisten Ondansetron, Granisetron, Tropisetron: Wirkung auf Brechzentrum in Area postrema und/oder Darm; Hemmung auf Erbrechen nach Zytostatika oder Strahlentherapie (frühe aber nicht späte Phase), keine Wirkung auf Kinetose-assoziiertes Erbrechen; Bioverfügbarkeit 60%, hepatischer Metabolismus (HWZ 4 h für Ondansetron und Granisetron, schnelle und langsame Metabolisierer für Tropisetron [HWZ 8 vs. 30-42 h]); allgemein gut verträglich, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Obstipation und Angina pectoris möglich.}

ANTIHYPERTENSIVA

Nicht-medikamentöse Optionen für die Behandlung der essentiellen Hypertonie beinhalten (soweit anwendbar) Gewichtsreduktion, Kochsalzrestriktion (5-6 g/Tag), vermehrte körperliche Aktivität (Ausdauertraining) und verminderten Alkoholkonsum (<30 g/Tag).

Medikamentöse Behandlungsoptionen: Diuretika, ß-Blocker, Ca²⁺-Antagonisten, ACE-Hemmer, a_{1-Blocker, Angiotensinrezeptorantagonisten (AT-Blocker), zentral wirksame Antihypertensiva (Clonidin,} a-Methyldopa, Reserpin) und direkte Vasodilatatoren (Dihydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid-Natrium). Für die Basistherapie der unkomplizierten essentiellen Hypertonie wird zunächst die Monotherapie mit einem Vertreter aus der der folgenden Medikamentengruppen empfohlen: Diuretika, ß-Blocker, Ca²⁺-Antagonisten, ACE-Hemmer, a-Blocker. Eine Reduktion der Hypertonie-assoziierten Mortalität ist bisher nur für Diuretika und ß-Blocker erwiesen.

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril, Ramipril) hemmen Umwandlung von Angiotensin I (inaktiv) zu Angiotensin II (aktiv) durch Konversionsenzym. Dies vermindert Vasokonstriktion, Durst, ADH- und Aldosteron-Ausschüttung, Katecholaminfreisetzung und erhöht den renalen Blutfluss. Konversionsenzym fördert auch Inaktivierung von Bradykinin; die klinische Bedeutung des Bradykininanstiegs ist noch unklar. Pharmakokinetik Captopril und Lisinopril wirken direkt, alle anderen ACE-Hemmer sind "Prodrugs", aus denen durch Ester-Hydrolyse die Wirksubstanzen entstehen. Captopril hat kurze HWZ, alle anderen länger (1 x täglich). Ausscheidung renal, nur Fosinopril renal und biliär. UAW Angioödem (potentiell lebensbedrohlich), Reizhusten (5-10%), Leukopenie (v.a. zusammen mit Allopurinol), Nierenfunktionseinschränkung (v.a. bei Nierenarterienstenose), Hyperkaliämie, Hypotonie (v.a. bei Vorbehandlung mit Diuretika). Interaktionen der ACE-Hemmer Hyperkaliämie v.a. bei Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Ciclosporin, Erhöhung der Lithiumkonzentration, Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin und oralen Antidiabetika, Wirkungsverminderung durch nicht-steroidale Antiphlogistika. Indikationen Herzinsuffizienz (erwiesene Reduktion der Mortalität!), arterielle Hypertonie, Nephroprotektion (erwiesen bei Diabetes mellitus und nicht-diabetischer Niereninsuffizienz). Kontraindikationen beidseitige Nierenarterienstenose, einseitige Stenose bei Einzelniere, primärer Hyperaldosteronismus, Schwangerschaft und Stillzeit. Vorsicht nach Nierentransplantation und bei schweren Autoimmunkrankheiten und Kollagenosen sowie obstruktiven Lungenerkrankungen.

AT-Blocker (z.B. Losartan, Candesartan, Irbesartan): selektive Hemmung des AT₁-Rezeptors für Angiotensin II. Unterschiede zu ACE-Hemmern: keine Vermehrung von Bradykinin, keine Hemmung auf AT₂-Rezeptorwirkungen. Hoffnung: Hustenreiz und Angioödem seltener. Beurteilung des Stellenwerts noch nicht möglich.

Dihydralazin molekularer Wirkmechanismus unbekannt, zellulär Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, auf Systemebene erhebliche Blutdrucksenkung. Trotz Blutdrucksenkung nimmt Nierendurchblutung zu, so dass GFR unverändert bleibt. Pharmakokinetik hoher first-pass Effekt durch Acetylierung (cave: schnelle und langsame Acetylierer), HWZ 1-2 h, Wirkdauer 6-8 h. UAW Reflexaktivierung von Sympathikus und Renin/Angiotensin-System, Steigerung von Herzfrequenz und Schlagvolumen, Natrium- und Wasserretention, Kopfschmerz, Schwindel, Schwächegefühl, Magen-Darm-Beschwerden, Diarrhoe.

Minoxidil Aktivierung in Leber zu Minoxidilsulfat. Öffnung ATP-abhängiger Kaliumkanäle. Blutdrucksenkung stärker und länger anhaltend als bei Dihydralazin. Pharmakokinetik: fast vollständige Resorption, HWZ 4, Wirkdauer 24 h. UAW wie Dihydralazin, außerdem Natrium- und Wasserretention so ausgeprägt, dass ohne Zusatzmedikation Blutdrucksenkung wegen Kompensation nicht sichtbar; v.a. bei reduzierter Nierenfunktion Perikardergüsse (3%); Hypertrichose (kann bei lokaler Gabe auch positiv genutzt werden).

Diazoxid Öffnung ATP-abhängiger Kaliumkanäle, klinisch ähnlich anderen direkten Vasodilatatoren. Nur für i.v. Gabe verfügbar. Hemmt Insulinsekretion, steigert Katecholaminfreisetzung è gesteigerte Glukosespiegel. Muss rasch injiziert werden, da bei langsamer Injektion wegen hoher Plasmaeiweißbindung keine hinreichenden Wirkkonzentrationen erreicht werden.

Nitroprussid-Natrium Rasche NO Freisetzung. Nur i.v. im Perfusor zu verabreichen. Einsatz nur auf Intensivstation bzw. intraoperativ.

SCHMERZEN

Schmerzphysiologie: Von außen oder innen wirkende Noxe (mechanisch, thermisch, chemisch) führt zu Bildung und/oder Freisetzung algogener Substanzen (pH, K⁺, Kinine, Histamin, Serotonin, Substanz P), die Nozizeptoren erregen. Parallel gebildetes Prostaglandin E₂ sensibilisiert Nozizeptoren. Reizleitung über Ad und C Fasern zum Rückenmarkshinterhorn. Dort Auslösung nozizeptiver Reflexe. Im Hirnstamm Verschaltung mit vegetativen Zentren (dort auch Ursprung absteigend hemmender Bahnen). Weiterleitung zu Hypothalamus, Thalamus und Striatum (dort Aktivierung der Somatomotorik und Schmerzbewertung). Weiterleitung zu Limbik und Cortex (emotionale Bewertung und ich-Bezug)

Möglichkeiten der Schmerzbeeinflussung: Nozizeptor: Lokalanästhetika, nicht-opioide Analgetika. Afferentes Neuron: Leitungsanästhetika,nicht-opioide Analgetika. Rückenmark: Opoide, nicht-opioide Analgetika. ZNS: Opioide, Narkotika (Psychopharmaka, Carbamazepin).

OPIOIDANALGETIKA

Geschichte: Opiumwirkungen seit Jahrtausenden bekannt. 1806 Morphin isoliert, 20 weitere Alkaloide kurz danach. 1973 Opioidrezeptoren entdeckt. 1975 endogene Opioide entdeckt.

Endogene Opioide: Drei Precursor Peptide: Pro-Opiomelanocortin, Proenkephalin A, Prodynorphin (Proenkephalin B), aus denen Endorphine, Enkephaline und Dynorphine gebildet werden. Opioide zeichnen sich durch Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu) Struktur aus.

Opioidrezeptoren: Besonders hohe Konzentrationen im ZNS in Rückenmarkshinterhorn, Medulla oblongata, Thalamus, Striatum, Limbik und Hypotalamus. In Peripherie in glatter Muskulatur (wahrscheinlich präsynaptisch) von Darm u.a. Subtypen m, k und d. m Rezeptor knock-out Mäuse: keine Analgesie, keine Toleranz, keine Suchtinduktion Alle Subtypen hemmen die Adenylatzyklase und Ca²⁺-Kanäle und aktivieren K⁺-Kanäle. Histaminfreisetzung wahrscheinlich physikochemisch. Einige Opiate (z.B. Pentazocin) binden zusätzlich an weitere Erkennungsstellen, was evt. Teil der UAW vermittelt.

Klinische Wirkungen: im ZNS Analgesie (Aktivierung absteigender, schmerzhemmender Bahnen, Nozizeptionsunterdrückung im Rückenmark, veränderte Schmerzbewertung im limbischen System), Sedierung, Tranquilisierung, Euphorie, teils Dysphorie, Hemmung von Atmung und Husten, initial Übelkeit dann Hemmung des Brechzentrums, Miosis, Antidurese (Freisetzung von ADH), Hemmung der Freisetzung von GnRH und CRF, Toleranzentwicklung. In der Peripherie erhöht Morphin den Muskeltonus von Pylorus (verzögerte Magenentleerung), Darm (gleichzeitig reduzierte Motilität Þ spastische Obstipation), Gallenwegssphinkter, Detrusor und Schließmuskel der Harnblase (gleichzeitig zentrale Hemmung des Miktionsreflexes Þ Harnverhalt); verringerter Gefäßtonus, rezeptorunabhängige Freisetzung von Histamin (Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Rötung, Schweib, Juckreiz).

Indikationen: akute starke Schmerzen; chronische Schmerzen, wenn nicht-Opiate nicht ausreichen (Stufenschema der WHO); Neuroleptanalgesie (Fentanyl + Droperidol); unter Indikation Schmerz verabreichte Opiate stellen fast nie ein Suchtproblem dar. Methadon-Programme.

Haupt UAW: Atemdepression, Blutdruckabfall, spastische Obstipation, Harnverhalt.

Kontraindikationen: Schwangerschaft, Geburt, akutes Abdomen, Kopfverletzung und bestehende Atemdepression, hepatische Porphyrie; relative Kontraindikation bei Hypothyreose, Colitis ulcerosa und Pankreatitis; bei Urämie erhöhte Empfindlichkeit

Substanzen: Klinisches Bild für einzelne Opiate bestimmt durch intrinsische Aktivität, Kinetik und Selektivität für Rezeptorsubtypen. Codein: Antitussivum, Zusatz zu nicht-opioiden Analgetika, kann zu Morphin metabolisiert werden. Schwache Opiate: Dihydrocodein und Dextropropoxyphen für chronische Schmerzen, Tramadol, Pethidin, Pentazocin und Tilidin für akute Schmerzen; starke Opiate: Morphin, Buprenorphin, Methadon für chronische Schmerzen. Außer Tramadol, Dihydrocodein und Dextropropoxyphen unterliegen die Opioide der BtmVV. Naloxon ist reiner Antagonist zur Ausleitung der Neuroleptanalgesie, bei akuter Intoxikation und zur Entgiftung. Alle Opiate sind Basen mit 30-96% Proteinbindung. Lipophilie bestimmt kinetisches Verhalten. Wirkdauer bei Einmalgabe korreliert mit Verteilungs-HWZ, bei chronischer Gabe mit Eliminations-HWZ; hepatische Metabolisierung, teilweise zusätzlich renale Ausscheidung.

Nefopam

Zentral wirkendes Analgetikum (Wirksamkeit ähnlich den schwachen Opioiden, keine Bindung an Opiatrezeptoren, kein Antagonismus durch Naloxon). Anticholinerge Wirkung. Abhängigkeit und Toleranzentwicklung bisher nicht beobachtet. UAW: Atemdepression, anticholinerg, Blutdruckabfall. Kontraindikationen: Anfallsleiden; keine Gabe zusammen mit Paracetamol (verstärkte Lebertoxizität).

Flupirtin

Zentral wirkendes Analgetikum (Rückenmark? Wirksamkeit ähnlich den schwachen Opioiden, keine Bindung an Opiatrezeptoren, kein Antagonismus durch Naloxon). Nur für kurzfristige Anwendung (bis 8 Tage) zugelassen. UAW weitgehend unspezifisch. Kontraindikationen: hepatische Enzephalopathie, Cholestase, Myasthenia gravis

EICOSANOIDE

Geschichte: 1930 Entdeckung der relaxierenden Wirkung menschlichen Samens auf Streifen aus menschlichem Myometrium. Identifizierung: PGE und PGF_a (1962), TXA₂ (1975), Prostazyklin (1976), Leukotriene (1983). Vane et al. entdecken 1971, dab ASS PG Synthese hemmt.

Arachidonsäure (AA) Metabolismus: Phospholipase A₂ bildet Arachidonsäure aus Phospholipiden der Plasmamembran: AA wird durch Zyklooxygenase zu Prostaglandinen, durch Lipoxygenase zu Leukotrienen oder durch Cytochrom P450 zu Epoxiden metabolisiert. Metaboliten-spektrum abhängig vom Gewebe (Thromboxan-Synthase in Thrombozyten, Prostacyclin-Synthase im Endothel). Arachidonsäurebildung limitierend. AA auch Angriffspunkt von antiinflammatorischen Wirkungen der Glukokortikoide (via Lipokortin Hemmung von PLA₂). COX-1 konstitutiv (z.B. Magen, Niere), COX-2 induzierbar (z.B. Gelenke).

Physiologische Effekte der Eicosanoide: Nozizeptoren: Sensibilisierung durch Prostaglandin E₂; Leukozyten: Leukotriene stimulieren Chemotaxis und erhöhen Kapillarpermeabilität, Prostaglandine hemmen; Körpertemperatur: Sollwertverstellung im Hypothalamus; Herz-Kreislauf: Vasokonstriktion durch Thromboxan, Vasodilatation durch Prostaglandine, Prostacyclin und Leukotriene; Thrombozytenaggregation: Stimulation durch Thromboxan, Hemmung durch Prostacyclin; Diurese und Natriurese: Stimulation durch Prostaglandine und Prostacyclin, Hemmung durch Thromboxan; Bronchialmuskulatur: Kontraktion durch durch F- und D-Prostaglandine und Thromboxan, Relaxation durch E-Prostaglandine und Prostacyclin; nicht-gravider Uterus: Kontraktion durch F- und Relaxation durch E-Prostaglandine; gravider Uterus: Kontraktion durch F-Prostaglandine und Relaxation durch Prostacyclin, E-Prostaglandine erst kontrahierend dann relaxierend; Magen-Darm-Passagezeit: Verkürzung in Dünn- und Dickdarm; Gallereflux; Magen: Reduktion der Säuresekretion und Vermehrung von Schleimsekretion und Durchblutung

Gruppen nicht-opioider Analgetika

1. Saure antiphlogistische und antipyretische Analgetika (NSAID) 2. Nichtsaure antipyretische Analgetika (Paracetamol) 3. Pyrazolone (auch antiphlogistisch wirksam)

Saure antipyretische Analgetika (NSAID)

Weltweit mehr als 30 Substanzen im Handel z.B. Acetylsalicylsäure (ASS), Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam, Meloxicam.

Eigenschaften: Analgetisch, antipyretisch (wenn entzündungsbedingt), antiphlogistisch. Gute Resorption aber teilweise deutlicher "first-pass" Effekt, renale Ausscheidung, kleine Verteilungsvolumina. Unterschiede in Plasmaeiweißbindung, benötigter Dosis, HWZ. Unterschiede in Wirkspektrum und NW umstritten. Antiphlogistische Dosis höher als analgetische.

Wirkmechanismus: Hemmung der Cyclooxygenase vermindert Prostaglandinbildung. Fast alle unselektiv oder selektiv für COX-1, lediglich Meloxicam leicht selektiv für COX-2.

Besonderheiten: Große interindividuelle Unterschiede der Wirksamkeit. "ceiling effect"

UAW: Gastrointestinale Ulzera, Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS, Obstipation, Nieren- und Leberschäden bei Langzeitanwendung, Wehenreduktion, Verschluß des Ductus Botalli, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerz, Psychose, Allergien; Reye-Syndrom bei Kindern; "Salizylatasthma", Harnsäureretention (Konkurrenz um Säuretransporter), bei hohen Dosen urikosurisch.

Nicht-saure Analgetika (Anilinderivate)

Paracetamol (Acetaminophen), früher Phenacetin

Eigenschaften: Antipyretisch und analgetisch, aber nicht antiphlogistisch. Wirkmechanismus unklar (schwache COX-Hemmung?). Schnelle und weitgehende Resorption vorwiegend aus dem Dünndarm, renale Ausscheidung.

UAW: Deutlich weniger gastrointestinale Störungen als bei NSAID, renale ("Phenacetinniere") und hepatische Störungen eher häufiger (Lebernekrosen bei akuter Intoxikation).

Pyrazolone

Metamizol, Propyphenazon, Phenazon

Eigenschaften: Analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch; Pyrazolone etwas stärker analgetisch als NSAID und zusätzlich spasmolytisch, Wirkung auch bei viszeralen Schmerzen.

Wirkmechanismus: zentrale Wirkung (Rückenmark?)

UAW: Gastrointestinal, hepatisch und renal besser verträglich als andere nicht-Opioid Analgetika, Agranulozytose (1:1.000.000?) u.a. allergische Reaktionen möglich, v.a. bei i.v. Gabe

Konsequenzen für die Verschreibung

Anagetika ersetzen keine Kausaltherapie (somatisch & psychisch)

Strenge Kriterien für die Langzeitmedikation, wenn notwendig regelmäbige entsprechende Kontrollen (Niere, Blutbild)

Zu lange HWZ machen Dosierung unübersichtlich. Keine Mischpräparate, insbesondere kein Zusatz von psychotropen Substanzen (Coffein, Hypnotika)

Für die einfache analgetische und/oder antifebrile Therapie reichen im Allgemeinen ASS, Paracetamol evt. ergänzt durch Ibuprofen und Ketoprofen. Andere Substanzen haben keine erwiesenen Vorteile, aber die therapeutische Erfahrung mit Ihnen ist geringer. In der antirheumatischen Therapie kommen dann Substanzen wie Indomethacin oder Diclofenac hinzu.

Acetylsalicylsäure zur Herzinfarktprophylaxe

Durch hohen first-pass Metabolismus und irreversible Cyclooxygenasehemmung bringen niedrige Dosen hohe Spiegel im Portalblut aber (fast) keine im systemischen Kreislauf. Thrombozyten (Lebenszeit 4 Tage!) inaktiviert, systemische Nebenwirkungen jedoch weitgehend verhindert. Sinnvoll in Prophylaxe von thrombembolischen Erkrankungen wie Herzinfarkt (v.a. Re-Infarkt).

ANTI-DIABETIKA

Insulinwirkungen molekular Autophosphorylierung, Tyrosinphosphorylierung von Phospholipase C-ß und anderen Substraten, Translokation von Glucosetransportern in die Plasmamembran; zellulär steigert zelluläre Glucoseaufnahme (zusammen mit K⁺) und Fettsynthese aus Glucose, hemmt Gluconeogenese aus Proteinen, stimuliert Fettsäureaufnahme der Adipozyten.

Diabetes mellitus Typ 1: primäre Störung der ß-Zellen des Pankreas, meist absoluter Insulinmangel, meist Beginn in Jugend; Typ 2a: normal bis untergewichtig, verringerte Insulinsekretion, Typ 2b: übergewichtig, Mangel an Insulinrezeptoren, initial erhöhte Insulinsekretion. Ziele der Diabetesbehandlung: Reduktion der Symptome (Hyperglykämien), Vermeidung von Hypoglykämien, Vermeidung von Spätschäden (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Makroangiopathie).

Optionen der Diabetesbehandlung: Gewichtsreduktion (v.a. Typ 2b), Diätumstellung, Insulinsubstitution, Sulfonylharnstoffderivate, Biguanide (Metformin), Acarbose, "Insulinsensitizer" (noch in Erprobung).

Insulinbehandlung Ursprung Schwein, Rind, Mensch (gentechnisch), keine Unterschiede in Wirksamkeit aber in Allergisierung, unterschiedliche Zubereitungen (schnell, mittelschnell und langsam freisetzend); unterschiedliche Freisetzung ist dominierender Aspekt bei der Auswahl des Insulins.

Sulfonylharnstoffderivate molekulare Wirkung Hemmung des ATP-abhängigen K⁺-Kanals der ß-Zelle; zelluläre Wirkung Steigerung der Insulinsekretion; Wirkung auf Organismus Normalisierung von Blutglucose (falls endogen noch Insulin produziert werden kann). Alle verfügbaren Sulfonylharnstoffderivate wirken qualitativ gleich. Gute Bioverfügbarkeit (Ausnahme Glibenclamid: stark abhängig von pharmazeutischer Zubereitung), hohe Plasmaeiweißbindung (Arzneimittelinteraktionen!). Substanzen unterscheiden sich in HWZ aber wenig klinische Relevanz. UAW der Sulfonylharnstoffderivate: Magen-Darm Beschwerden, Allergie (bis zu Thrombozytopenie und Lymphopenie), schwere Hypoglykämien (v.a. bei Alkoholabusus und Niereninsuffizienz), Appetitsteigerung durch freigesetztes Insulin. Kontraindikationen: Typ 1-Diabetes, starke Acetonurie, diabetisches Präkoma und Koma, bei schweren Infektionen oder Operationen, Schwangerschaft und Stillzeit. Interaktionen mit Sulfonylharnstoffderivaten: verstärkte Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Cumarinderivate, ß-Adrenozeptorantagonisten, Chloramphenicol, Zytostatika vom Cyclophosphamidtyp, Phenylbutazon, Salizylate, Sulfonamide und Tetracyclinen; verminderte Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Glucocorticoiden, Saluretika, Schilddrüsenhormonen und Sympathomimetika.

Biguanide (Metformin) molekularer Mechanismus unklar aber wahrscheinlich distal zur Insulin-Rezeptor-Interaktion; Wirkung im Organismus keine vermehrte Insulinfreisetzung (geringes Hypoglykämierisiko), anorexigener Effekt, verstärkte Glucoseutilisation v.a. in Darmwand (vermehrter anaerober Abbau) è Gefahr der Laktatazidose. Kann einzeln oder zusammen mit Sulfonylharnstoffen eingesetzt werden. Reduzierte Alkoholintoleranz. Hufige Magen-Darmbeschwerden. Kontraindikationen und Interaktionen im wesentlichen wie Sulfonylharnstoffderivate.

Acarbose Pseudotetrasaccharid hemmt kompetitiv intestinale a-Glucosidasen è verlangsamte Glucoseresorption è Senkung postprandialer Blutglucose mit wenig Wirkung auf Ruheglucose. Nur sehr geringe Resorption (< 2%). Indiziert bei allen Diabetesformen (inkl. Typ 1). UAW: Blähungen und Diarrhö (durch bakteriellen Abbau im distalen Darm) è einschleichend dosieren

Kontraindikation: chronische Darmerkrankungen. Cave: bei Hypoglykämie muß Glucose gegeben werden, da auch Saccharose nicht mehr gespalten werden kann!

LIPIDSTOFFWECHSEL

Warum Hyperlipidämie behandeln? Hyperlipidämie steigert Risiko für Arteriosklerose und Folgeereignisse wie Myokardinfarkt. Potenzierung von anderen Risikofaktoren wie Hypertonie, Rauchen und familiärer Belastung.

Physiologie: Triglyceride (TG) und Cholesterin (CHOL) können mit Nahrung aufgenommen und/oder endogen gebildet werden. Sie sind nicht wasserlöslich und werden daher im Blut an Lipoproteine gekoppelt transportiert (Chylomikrone, VLDL, LDL, HDL). Chylomikrone und VLDL transportieren TG vom Darm zur Leber, LDL CHOL von der Leber in die Peripherie, HDL CHOL aus der Peripherie zurück zur Leber. Enterohepatischer Kreislauf. CHOL ist physiologisch wichtiger Baustein und Risikofaktor. Dyslipoproteinämien können primär (erblich, selten) oder sekundär (häufig) sein. Wichtige Ursachen sekundärer Hyperlipoproteinämien sind Diabetes mellitus, Alkoholabusus, Hypothyreose, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und orale Kontrazeptiva.

Basistherapie: kausale Behandlung sekundärer Formen, hypokalirische, lipidsenkende Diät, Ausschaltung beeinflußbarer Risikofaktoren (Rauch, Alkohol, Hypertonie), körperliche Aktivität.

Medikamentöse Therapie: Indikation hängt vom Ausmaß der Störung und dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren ab. Optionen sind HMG-CoA-Reduktasehemmstoffe, Fibrate, Nikotinsäure, Sitosterin und Probucol.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin. Hemmen wesentlichen Schritt der CHOL-Synthese, was zur vermehrten LDL-Rezeptorexpression führt. CHOL Abfall max. 20-40% bei geringerem Abfall der TG (-15%). NW: Insgesamt gut verträglich aber Muskelschmerzen mit CK Anstieg (10%) bis zu Rhabdomyolyse oder Nierenversagen (besonders in Kombination mit anderen Medikamenten), Transaminasenerhöhung (2%), unspezifische Bauchbeschwerden (<10%), allergische Reaktionen an der Haut. Kontraindiziert bei Lebererkrankungen, Myopathien, Schwangerschaft und Stillzeit.

Anionenaustauscher: (Colestyramin, Colestipol) unterbricht enterohepatischen Kreislauf und steigert damit Ausscheidung der Gallensäuren bis zu 15-fach. Vorwiegend Senkung von CHOL. UAW: Obstipation, Steatorrhö, Mangel an fettlöslichen Vitaminen. Mäbige Compliance für Colestyramin bei schlechtem Geschmack. Zahlreiche Arzneimittelinteraktionen.

Clofibrinsäure-Derivate: (z.B. Bezafibrat, Gemfibrozil) Synthesehemmend mit unklarem Angriffspunkt (Lipoproteinlipase?), Effekt auf TG stärker (-40-50%) als auf CHOL (-10-12%). UAW: Gut verträglich, in 5-10% Brechreiz, Übelkeit, Diarrhöen, seltener allergische Hautreaktionen; Cholesterin-Gallensteine; toxische Myositis nach hohen Dosen; Haarausfall und Potenzstörungen, Transaminasen und alkalische Phosphatase Erhöhung. Kinetik: Interaktion mit Antikoagulantien, Phenytoin, oralen Antidiabetika.

Nicotinsäurederivate: TG -20-80%, LDL -10-15%. Mechanismus unbekannt. UAW: Haut-Flush und Juckreiz in Gesicht und oberer Körperhälfte (durch Prostaglandine?), verminderte Glucosetoleranz, Hyperurikämie, Transaminasenanstieg.

b-Sitosterin: Pfanzliches CHOL-Analog soll kompetitiv die Resorption hemmen; hohe Dosis (>6 g/d!), mäßige Maximalwirkung auf CHOL.

Probucol: senkt HDL > LDL-Cholesterin über unklaren Mechanismus, zusätzlich Antioxidans.

ZYTOSTATIKA

Jeder 4. erkrankt bei uns an Malignom, davon wird nur jeder 4. durch "Stahl und Strahl" geheilt. »10% der Chemotherapierten werden geheilt, sonst geht es "nur" um Lebensverlängerung. Die 5-Jahres Überlebensrate aller Malignome zusammen liegt seit langem konstant bei ca. 40%; Verbesserung nicht absehbar (ist 5-Jahres Rate falscher Parameter?

Charakteristika von malignen Zellen: gesteigerte Proliferation, verminderte Apoptose, Verlust regulatorischer Proteine, genomische Instabilität, Immortalisierung.

Prinzipien der Zytostatikabehandlung: Zytostatika töten eine konstante Fraktion, nicht eine konstante Zahl von Zellen. Innerhalb des Zellzyklus existieren für einzelne Zytostatika spezifische vulnerable Phasen. Zytostatika hemmen den Fortschritt im Zellzyklus. Die Toxizität von Zytostatike ist nicht primär selektiv für Tumorzellen, sie ist proportional zur Zytostatikaexposition.

Allgemeine UAW von Zytostatika: Schädigung anderer Wechselgewebe (Knochenmark, Darmepithel, Haarfollikel), Leberschäden, Infektionsgefahr, Hyperurikämie. Induktion von Zweittumoren, Keimbahnschäden.

Zytostatische Kombinationsbehandlung: Eingesetzte Zytostatika haben unterschiedliche Angriffspunkte und möglichst gering überlappende UAW è optimierte Tumortoxizität und Verträglichkeit; Abtötung heterogener Populationen innerhalb eines Tumors; vermindert die Resistenzentwicklung. Nicht-zelluläre Ursachen von Zytostatikaresistenz: ungeeignetes Applikationsschema, unzureichende Konzentration am Wirkort (schlechte Durchblutung), Kombination von Zytostatika, die sich gegenseitig abschwächen, Bildung inaktivierender Antikörper. Zelluläre Ursachen von Zytostatikaresistenz: Selektion primär resistenter Zellen, Mutation von Tumorzellen unter Therapie, Abnahme von aktiver Aufnahme (Cytarabin, Melphalan, Methotrexat), Zunahme aktiver Ausschleusung, enzymatischer Abbau (Alkylantien, Bleomycin, Cytarabin), quantitative und/oder qualitative Veränderungen der Zielstrukturen (Fluorouracil, Methotrexat, Vinca-Alkaloide), Auftreten anderer Biosynthesewege, verstärkte DNA-Reparatur (Alkylantien).

Gruppen von Zytostatika: Mitosehemmstoffe, Alkylantien, Antimetaboliten, zytostatisch wirkende Antibiotika, Hormone und Hormonantagonisten, Hemmstoffe der Vaskularisierung.

Mitosehemmstoffe: Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin, Vindesin) hemmen Aufbau der Kernspinel. Bei Vincristin nicht Knochenmarkschaden sondern Neurotoxizität dosisbegrenzend. Taxane (Taxol) hemmen Abbau der Kernspindel.

Alkylantien: Alkylierung der DNA, weitgehend Phasen-unabhängig, Sekundärtumoren häufig. Stickstofflostderivate, Ethyleniminderivate, Busulfan, N-Nitrosoharnstoffderivate, Platin-Komplexe, Procarbazin, Dacarbazin. Stickstofflostderivate (Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid) Prodrugs, bei Giftung in Leber entsteht urotoxisches Beiprodukt (hämorrhagische Zystitis), Gabe von Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert dies zu einem renal ausscheidbaren Produkt. P450-Enzyminduktoren verstärken, Enzymhemmer vermindern Wirkung. Platin-Komplexe (Cisplatin, Carboplatin) Wirkeintritt: Cisplatin > Carboplatin, Wirkdauer: Carboplatin > Cisplatin, schwere Nierenschäden, Ototoxizität, starkes Erbrechen: Cisplatin > Carboplatin, Knochenmarksdepression: Carboplatin > Cisplatin.

Antimetabolite: vorwiegende Wirkung auf DNA-Synthese. Folsäureantagonisten (Methotrexat) gestörte Nukleinsäuresynthese, geringe Selektivität für Tumorzellen, Hochdosistherapie hemmt auch nieder-affine Dihydrofolsäurereduktase (verminderte Resistenzentwicklung). Antagonisten von Purin- und Pyrimidinbasen (Mercaptopurin, Pentostatin, Fluouracil, Cytarabin) Bei Mercaptopurin cave Interaktion mit Allopurinol.

Zytostatisch wirkende Antibiotika: Anthracycline (Daunorubicin, Idarubicin, Doxorubicin, Epirubicin) Interkalation in DNA hemmt Nukleinsäuresynthese, Hemmung Topoisomerase II und Biotransformation zu freien Radikalen induzieren Strangbrüche, Bindung an Zellmembran erhöht Membranpermeabilität. Oft irreversible Kardiotoxizität meist dosislimitierend. Mitoxantron, Amsacrin ähnliche Wirkung wie Anthracycline aber weniger kardiotoxisch. Bleomycin ähnliche Wirkung wie Antracycline. Wenig Toxizität auf Knochenmark, Immunsystem und Herz aber Sklerodermie und Lungenfibrose als UAW.

Malignome haben keinen "spezifischen" Angriffspunkt, die höhere Teilungsrate ist nur relativ (andere Gewebe mit hoher Teilungsrate: Knochenmark, Darmepithel, Haarfollikel, Keimzellen); zwischen Tumoren und innerhalb eines Tumors kann die Teilungsrate unterschiedlich sein. Zellzyklus-spezifische Zytostatika (Antimetabolite, Bleomycin, Interkalierende, Spindelgifte) wirken nur auf den gerade im Zyklus befindlichen Anteil (d.h. wirken nur schlecht bei Malignomen mit niedriger Teilungsrate); nach Strahl geht oft höherer Anteil der verbleibenden in Teilung; nicht Zellzyklus-spezifische (Alkylierende) wirken auch bei niedriger Teilungsrate haben aber daher auch mehr NW (Knochenmarksdepression, Magen-Darm-Störungen, Haarausfall; evt. Hyperurikämie bei Erfolg).

Funktionen von Schilddrüsenhormon: fötale Entwicklung, gesteigerter Energieumsatz und oxidativer Stoffwechsel, Wirkverstärkung von Insulin und Katecholaminen, erhöhte Körpertemperatur, Chronotropie und Inotropie, periphere Vasodilatation, Erythrozytenmenge und zirkulierendes Blutvolumen, Atemantrieb, periphere Nerven (Reflexe), hepatischer Metabolismus, Knochenumsatz.

Synthese von Schilddrüsenhormon: Jodidaufnahme (Jodination), Oxidation zu elementarem Jod durch Peroxidase (Jodisation), Jodeinbau in Tyrosinreste von Protein, Speicherung von Thyreoglobulin. Freisetzung von Schilddrüsenhormon: lysosomaler Abbau von Thyreoglobulin, Freisetzung von T₄ (90 mg/Tag) und T₃ (8 mg/Tag), zirkulierendes T₃ entsteht wesentlich durch periphere Dejodierung von T₄ (Thyroxindehalogenase in Leber).

Hypothyreoidismus: Symptome Lethargie, Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, trockene Haut, geistige Verlangsamung bis hin zu Koma bei Myxödem; beim Neugeborenen lebenslange geistige Störung und abnorme Skelettentwicklung ("Kretinismus"). UrsachenPrimär chronisch lymphatische Thyreoiditis (Hashimoto-Typ), subakute Thyreoiditis, postpartale Thyreoiditis, Zufuhr von radioaktivem Jod, Jodmangel oder -überschuss, kongenitale Fehler der Hormonsynthese; sekundär Hypophysenerkrankungen; Zielgewebe Schilddrüsenhormonresistenz.

Thyroxin (T₄) wird zu T₃ metabolisiert, HWZ 6 Tage wegen hoher Plasmaeiweißbindung (99,95%; davon 60% an Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), 30% an Thyroxin-bindendes Präalbumin und 10% an Albumin; Östrogene erhöhen TBG, Androgene und NNR-Hormone erniedrigen TBG); gleichmäßige Plasmaspiegel; Wirkbeurteilung erst nach 5 Wochen.

L-Trijodothyronin (T₃): geringere Plasmaeiweißbindung (99,5%); HWZ 1 Tag; schnellerer Wirkeintritt; größere Schwankungen der Plasmaspiegel; enterohepatischer Kreislauf.

Indikationen für Schilddrüsenhormon: Substitution bei allen Arten des Hypothyreoidismus, Unterdrückung der Thyrotropinwirkung bei euthyreoter Struma, zusammen mit Thyreostatika by Hyperthyreosen zur Vermeidung iatrogener Hypothyreosen.

UAW von Schilddrüsenhormon: bei korrekter Dosierung selten; sonst Symptome des Hyperthyreoidismus.

Kontraindikationen für Schilddrüsenhormon: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Myokarditis, tachykardie Rhythmusstörungen.

Arzneimittelinterkationen mit Schilddrüsenhormonen: Colestyramin vermindert Resorption. Schilddrüsenhormon steigert Wirksamkeit von oralen Antikoagulantien (Cumarintyp) und blutzuckersenkenden Effekt von Antidiabetika.

Hyperthyreoidismus: Symptome Tremor, Tachykardie, erhöhte Pulsamplitude, beschleunigte Reflexe, Diarrhö, Nervosität, Schlaflosigkeit; Exophtalmus bei M. Basedow. Ursachen nicht-immunogene Formen: autonomes Adenom, multiple "heiße" Knoten, entzündlich, neoplastisch, verstärkte TSH-Freisetzung, zu hohe Zufuhr von Jod oder Schilddrüsenhormon; immunogene Formen: M. Basedow.

Angriffspunkte zur Behandlung des Hyperthyreoidismus: Schilddrüsenhormonsynthese mit Jodinationshemmung (Perchlorate) oder Jodisations- und Peroxidasehemmung (Thioharnstoffe). Schilddrüsenhormonfreisetzung (Jodid). Gewebseffekte des Schilddrüsenhormons (ß-Adrenozeptorantagonisten).

Perchlorate: kompetitive Hemmung der Jodidaufnahme (Jodination). Nachteil: lange Wirkung (mehrere Wochen) èEinschränkung von präoperativer Jodidbehandlung und Radiojodtherapie. UAW: Magen-Darm-Störungen häufig, selten: Agranulozytosen, aplastische Anämie, nephrotisches Syndrom.

Thioharnstoffe: Propylthiouracil, Carbimazol (aktiver Metabolit: Thiamazol) Molekulare Wirkung Hemmung der Jodisation (Hemmung der Peroxidasen), Propylthiouracil hemmt auch periphere T₃-Bildung, immunsuppressive Wirkung bei M. Basedow wird diskutiert. Klinische Wirkung Wirkeintritt nach 1-2 Wochen, keine Wirkung auf Exophtalmus. UAW vermehrte Thyreotropinausschüttung è Strumagefahr, Übelkeit, Geruchsstörungen, Knochenmarksschäden. Kontraindikationen Schwangerschaft (plazentargängig!), retrosternale Struma (Luftröhrenkompression), starker Exophtalmus.

Jodidionen: Molekulare Wirkung vorübergehend reduzierte Aktivität des proteolytischen Enzyms, das Schilddrüsenhormon aus Thyreoglobulin freisetzt. Klinische Wirkung kurzfristig thyreostatisch, Kolloidspeicherung erhöht è hyperthyreote Struma verkleinert und weniger durchblutet è besser operabel. Warnhinweise vorher Euthyreose durch Thioharnstoffe notwendig ("Plummern"). UAW Haut- und Schleimhautreizungen, allergische Reaktionen. Kontraindikationen Tuberkulose (Aktivierung möglich).

LOKALANÄSTHETIKA

Geschichte: erste Blockade der Reizleitung mit Extrakt von Erythroxylon; als aktiver Bestandteil 1860 das Kokain dargestellt; erste Spinalanästhesie mit Kokain 1898 von Bier; Procain 1904 von Einhorn eingeführt

Pathophysiologie der Reizleitung: Reizleitung durch das Axon entlang wanderndes Aktionspotential; Reizleitungsgeschwindigkeit hängt ab von Faserdicke und Myelinisierung; Schmerz- und Temperaturwahrnehmung durch Ad- und C-Fasern besonders dünn ® besonders empfindlich, dann Berührungs- und Druckempfindung, zum Schlub Motorfunktion; Na⁺-Einstrom vermittelt Depolarisation, K⁺-Ausstrom Repolarisation; LA hemmen v.a. Na⁺-Einstrom ® LA reduzieren Höhe des Aktionspotentials, Aufstrichgeschwindigkeit und Aktivierungsschwelle. Da bei 13 Na-Kanälen/100 µm² 10⁶ LA Moleküle gebraucht werden, Mechanismus nicht völlig klar. Z.Zt. favorisiert: Membran-Expansions-Theorie mit Wirkung auf Na⁺-Kanäle und unterschiedlicher Empfindlichkeit verschiedener Neurone.

Stoffeigenschaften: gemeinsame Grundstruktur lipophiler Rest (Aromat) - Zwischenkette - hydrophiler Rest (Aminogruppe). Ungeladene Aminform dringt in Membran ein, Amin kann dann Ladung erhalten und so hemmen. Je lipophiler desto längere Wirkdauer und gröbere Potenz und Plasmaeiweibbindung aber desto kleinerer Verteilungsradius (Oberflächen- vs. Infiltrationsanästhesie: Lidocain ® Infiltrations, Bupivacain ® Leitungsanästhesie). Wirkdauer hängt auch wesentlich von Ausverdünnung durch Blutstrom ab; deshalb wird oft Vasokonstriktor (Adrenalin, Phenylephrin) zugesetzt, um Wirkdauer zu verlängern. Cave: Ischämiegefahr an Extremitäten. Bei intrathekaler Anwendung hyperbare Lösung. Bei Intoxikation Erregungssteigerung mit Rededrang, Euphorie, Unruhe, Muskelzuckung bis klonische Krämpfe; schlieblich Koma mit Atemlähmung. Peripher Vasodilatation bis Kreislaufkollaps, AV-Block

Anwendung: Oberflächenanästhesie, Infiltrationsanästhesie, Leitungs-, Epidural-, Lumbal- und Sakralanästhesie; antiarrhythmische Wirkung

NARKOTIKA

Narkoseziele: Analgesie, Hypnose (Bewubtlosigkeit), Muskelrelaxation und Reflexdämpfung. Kombinationsnarkose hat weniger NW, wird individuell zusammengestellt.

Narkosestadien: Analgesie (Reflexe erhalten!), Exzitation (Erbrechen möglich!), Toleranz (Unterstadien nach graduellem Ausfall der Reflexe), Asphyxie (Aussetzen der Atmung bis Kreislaufstillstand, Medulla oblongata am unempfindlichsten).

Theorien: unspezifische mit Wirkung auf Na⁺-Kanäle wie Lokalanästhetika (Membran-Expansions-Theorie). Allosterische Wirkung auf GABA_A Rezeptoren ähnlich wie bei Benzodiazepinen, Alkohol und Barbituraten?

Inhalationsnarkotika: sollten haben a) hohe narkotische Wirksamkeit (genügender Sauerstoffzusatz möglich), b) grobe therapeutische Breite, c) gut steuerbar, d) Analgesie, Muskelrelaxation, Reflexdämpfung, e) nicht explodierbar, f) chemisch stabil und bezahlbar. Aufnahme ins ZNS hängt ab von a) Konzentration bei Inhalation, b) Atemfrequenz und -tiefe, c) Alveolarpermeabilität, d) Blutlöslichkeit, e) Hirndurchblutung, f) Verteilungskoeffizient zwischen Blut und ZNS. Je höher Lipid-löslich desto langsamer An- und Abfluten. Fettgewebe als Speicher bei Narkoseausleitung.

Lachgas (N₂O): Chemisch inert im Organismus, stark analgetisch aber nur schwach narkotisch, ® Toleranzstadium kann selbst bei 80% nicht erreicht werden. Beste Steuerbarkeit unter allen Inhalationtsnarkotika. 50% teilweise in Zahnheilkunde und Geburtshilfe, sonst nur in Kombinationsnarkose z.B. mit Halothan und Barbituraten. Da N₂O im Blut besser löslich als N₂, verdrängt viel N₂O wenig N₂ ® Drucksteigerung in vorgegebenen Hohlräumen.

Äther: Gut narkotisch wirksam, Muskelrelaxation, lange An- und Abflutung, explosiv.

Halothan: Gute narkotische Wirksamkeit, keine Analgesie, geringe Muskelrelaxation. Rasche An- und Abflutung, gute Steuerbarkeit. Geringe therapeutische Breite (Hemmung der Myokardkontraktilität und parallel Katecholamin-Sensibilisierung ® Tachyarrhythmie; Atemdepression). Selten: maligne Hyperpyrexie oder "Halothan-Hepatitis". Metabolisierung (15-20%) setzt Bromidionen frei. Halothannarkose sollte nicht innerhalb von 3 Monaten wiederholt werden

Enfluran: Im Vergleich zu Halothan geringere narkotische Potenz aber auch NW, stärkere Muskelrelaxation. RR-Abfall unter b-Blocker verstärk. Geringe Metabolisierung (2-5%) setzt Fluoridionen frei, aber meist unter Nieren-toxischer Schwelle.

Isofluran: Gute narkotische Eigenschaft, gute Muskelrelaxation. Geringe Metabolisierung (0,2%). Ggeringer RR-Abfall aber Steal-Phänomen durch Koronardilatation, keine Katecholaminsensibilisierung.

Injektionsnarkotika: Klassische Injektionsnarkotika sind lipophil è initiale Wirkdauer von Verteilungs-HWZ bestimmt. Injektionsnarkotika verschieben Gleichgewicht zwischen erregendem NMDA und sedierendem GABA_A System.

Barbiturate: Thiopental, Methohexital. Allosterische Modulation des GABA_A Rezeptors. Nicht analgetisch sondern manchmal sogar hyperalgisch, geringe Muskelrelaxation. Atemdepression, negativ inotrop (vorübergehender RR-Abfall) und reflektorisch positiv chronotrop. Kurze Wirkdauer (30 min) durch Umverteilung, Vorsicht bei Zweitinjektion. Thiopental schlecht gewebsverträglich.

Etomidat: Allosterische Modulation des GABA_A Rezeptors. Nicht analgetisch. Grobe therapeutische Breite (30!). Kurze Wirkdauer durch Umverteilung. Thrombose v.a. an Injektionsstelle möglich.

Propofol: Allosterische Modulation des GABA_A Rezeptors. Nicht analgetisch. Bei Infusion wird Wirkdauer durch rasche hepatische Metabolisierung bestimt. Kann durch Infusion auch zur Aufrechterhaltung der Narkose und zur längerfristigen Sedierung auf der Intensivstation verwandt werden. Verbesserte Herzdurchblutung. RR-Abfall, Übelkeit und Erbrechen in Aufwachphase

Ketamin: Antagonist an NMDA Rezeptor. Erzeugt Immobilität und Amnesie; starke Analgesie, die länger anhält als Bewubtlosigkeit. Zu Beginn RR-Anstieg und Katecholaminfreisetzung. Kontraindikation bei Hypertonie, CHF, Arteriosklerose und psychiatrischen Erkrankungen. Störung in Aufwachphase führt zu "bad dreams".

Neuroleptanalgesie: "Neuroleptanalgesie": Neuroleptikum + Analgetikum (Opiat); Patient ist bei Bewubtsein). "Neuroleptanästhesie": + Lachgas. Als Neuroleptikum meist Droperidol, als Analgetikum meist Fentanyl. Nicht bei M. Parkinson oder während Geburt (Atemlähmung beim Föten!). Vorsicht vor Atemlähmung.

ANTIEPILEPTIKA

Epilepsie: Inzidenz » 0.6% p.a., 5% insgesamt. Familie unterschiedlicher Krankheiten mit plötzlicher, massiver und synchroner Entladung von Neuronengruppen. Abnorme Bewegungen, Wahrnehmungen und Bewubtseinsstörungen. Ort der Entladung bestimmt klinisches Bild. Optimale Therapie kann das Auftreten von Anfällen bei 50% komplett und bei weiteren 25% deutlich unterdrücken. Sekundäre Formen: Tumor, Kopfverletzung, Hypoglykämie, Meningealinfektion, Suchtmittelentzug. Primäre Formen: Alle übrigen. Antiepileptika unterdrücken elektrische Entladung bzw. ihre Ausbreitung, wirken aber rein symptomatisch. Dissoziation zwischen zentral dämpfenden und antiepileptischen Wirkungen: Inhalationsnarkotika wirken nicht epileptisch, sedierende Neuroleptika erhöhen Krampfbereitschaft; Phenytoin zentral erregend. Fast alle Antiepileptika haben geringe therapeutische Breite; Therapie unter Kontrolle der Serumspiegel. Auswahl des Antiepileptikums empirisch nach Krampfform.

Phenytoin (Diphenylhydantoin): Hemmt Na⁺ und Ca²⁺ Ströme (membranstabilisierender Effekt?). Stark antikonvulsiv, nur schwach sedierend; auch als Antiarrhythmikum eingesetzt. UAW: Zahnfleischwucherung, Hypertrichose, megaloblastische Anämie (gestörte Vitamin B₁₂ Resorption), Nystagmus, Ataxie, Verwirrtheit, Halluzinationen; teratogen. Langsame Resorption, 95% Plasmaeiweibbindung, renale Ausscheidung nach hepatischer Metabolisierung durch P450 (kann sättigen ® unterschiedliche HWZ für kleine und grobe Dosen!); Metabolismus unterliegt grober genetischer Variabilität. Phenytoin induziert P450 System (rascherer Abbau z.B. von anderen Antiepileptika, Antikoagulantien, Kontrazeptiva, Cyclosporin).

Carbamazepin: Trizyklischen Antidepressiva strukturell ähnlich, leichter antidepressiver Effekt. UAW: Benommenheit, Schwindel, Ataxie, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Erbrechen. Seltener: aplastische Anämie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leberschäden (® regelmäbige Leberfunktionstests). Langsame Resorption. Durch Induktion des P450 Systems nimmt bei chronischer Gabe die HWZ ab. Andere Stoffe auch schneller abgebaut.

Phenobarbital: Allosterische Modulation des GABA_A Rezeptors. Antiepileptische Dosen geringer als hypnotische. UAW: Sedation, Ataxie, Nystagmus, Schwindel. Langsame aber vollständige Resorption, hepatische Metabolisierung, Rest unverändert renal ausgeschieden. Starke P450 Induktion. Besonderes Rebound Risiko bei abruptem Absetzen.

Primidon: Wird zu Phenobarbital metabolisiert aber klinisch anderes Wirkspektrum. UAW: Rauscheffekt bei Therapiebeginn, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen; sonst wie Barbiturate. Gute Resorption, geringe Plasmaeiweibbindung.

Benzodiazepine: Allosterische Modulation des GABA_A Rezeptors. Vorwiegend Clonazepam und Nitrazepam für die chronische Therapie und Diazepam für den Status epilepticus verwendet. Wirkverlust bei Dauertherapie möglich. NW ärmsten unter allen Antiepileptika. i.v. Gabe kann Atem- und Kardiodepression machen.

Ethosuximid: Hemmung von Ca²⁺-Kanälen vom T-Typ. UAW: Benommenheit, Lethargie, Konzentrationsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, allergische Reaktion. Gute Resorption, geringe Plasmaeiweibbindung; 25% unverändert renal ausgeschieden, Rest durch P450 metabolisiert aber keine Induktion.

Valproinsäure: Verzögert Erholung Spannungs-abhängiger Na⁺-Kanäle und hemmt T-Typ Ca²⁺ Kanäle. Hemmt GABA Abbau. UAW: Gastrointestinal, Haarausfall, Gerinnungsstörungen, Leberschäden. Gute Resorption mit variabler t_max, 90% Plasmaeiweibbindung, hepatische Metabolisierung durch P450 (teilweise aktive Metaboliten). Hemmt Barbiturat Metabolismus, keine Enzyminduktion.

Vigabatrin (g-Vinyl-GABA): Hemmt GABA Transaminase. z.Zt. nur zusätzlich zu bereits bestehender Therapie. Unverändert renal ausgeschieden. UAW: Müdigkeit, seltener Kopfschmerz, Schwindel, Agitiertheit, aggressives Verhalten, Magen-Darm-Beschwerden. Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion oder bekannter Psychose, Hyperkinesie oder Endokrinopathie

Lamotrigin: Hemmt Na⁺-Kanäle. z.Zt. nur zusätzlich zu bereits bestehender Therapie. Vollständige Resorption, Glucoronidierung, renale Ausscheidung. UAW: Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Exantheme. Kontraindiziert bei Leber- oder Niereninsuffizienz. Abbau durch Phenobarbital, Phenytoin und Primidon beschleunigt, durch Valproinsäure gehemmt

Therapierichtlinien: Initiale Auswahl richtet sich nach Art des Leidens. Einstellung der Dauertherapie nur durch Fachmann. Plasmaspiegel zur Überwachung. Nie abruptes Absetzen (rebound Anfälle!). Arzneimittelinteraktionen!!!

ANTIPARKINSONTHERAPEUTIKA

Untergang dopaminerger Neurone in Substantia nigra zerstört dopaminerge Terminale im Striatum. Vermehrte Aktivität glutamaterger Neurone (NMDA-Rezeptoren) è Akinese, Überwiegen cholinerger Erregungen è Rigor und Tremor. Vegetative Störungen (Speichelfluß, Blasen- und Darmstörungen), psychische Störungen (Depression, Verlangsamung, Demenz). Ursachen: endogen (70%), atherosklerotisch (15-20%), postenzephalitisch, posttraumatisch (Boxer), toxisch, tumorbedingt, medikamentös (Neuroleptika).

L-Dopa: ZNS-gängige Dopamin-Vorstufe. Wirksam gegen alle Symptome, langsamer Wirkeintritt (Wochen). UAW: motorische Symptome (Hyper- und Dyskinesien, on-off-Phänomene), vegetative Störungen (Magen-Darm), kardiovaskuläre Störungen (Tachyarrhythmien, Orthostase), psychische Veränderungen (Schlaflosigkeit, Agitation, Halluzination). Kombination mit DOPA-Dekarboxylase-Blocker (Benserazid, Carbidopa) reduziert periphere Metabolisierung und UAW aber mehr Dyskinesien.

Selegilin: Hemmt Dopamin-bevorzugende MAO-B. Meist als Zusatz zu L-DOPA. UAW: Übelkeit, Blutdruckabfall, Verstärkung der L-DOPA UAW aber verbesserte on-off-Symptome.

Bromocriptin, Lisurid, Pergolid: Dopaminagonisten. Wirkung auch beim fortgeschrittenen Parkinson. Gute Wirkung auf on-off-Symptome. Oft zusammen mit L-DOPA. UAW: Motorisch seltener, psychisch und orthostatisch häufiger.

Amantadin: Ursprünglich antiviral; Anti-Parkinson-Wirkung durch nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorhemmung. Vor allem bei akinetischer Krise. UAW: Magen-Darm-Beschwerden, selten Verwirrtheit.

Anticholinergika: z.B. Biperiden, Benzatropin, Procyclidin, Metixen. ZNS-gängige Muskarinrezeptorantagonisten. Wirksam vorwiegend gegen Rigor, Hyperhidrosis und Hypersalivation, weniger gegen Tremor oder Akinesie. Kein Einsatz bei bereits deutlichen psychoorganischen Störungen, da Verstärkung möglich.

PSYCHOPHARMAKA

Gruppen der Psychopharmaka: Anxiolytika ("minor tranquilizers", Benzodiazepine), Antidepressiva (Thymoleptika), Antipsychotika ("major tranquilizers", Neuroleptika), Psychostimulantien (kein therapeutischer Einsatz). 1995: 43 Millionen verordneter Packungen Psychopharmaka im GKV-Markt. Grundsätzliche Überlegungen: Was ist "krank" (behandlungsbedürftig), was ist "Normvariante"? Psychopharmaka sind symptomatische Beeinflussung seelischer Abläufe, keine Kausaltherapie.

ANXIOLYTIKA

Molekulare Wirkungen: Allosterische Modulation der a-Untereinheit des GABA_A Rezeptors ® Erhöhung der GABA Affinität ® verstärkter Cl^- Einstrom ® Hyperpolarisation ® neuronale Hemmung.

Klinische Wirkungen: angstlösend, sedierend, hypnotisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend; keine antipsychotische Wirkung. Unterschiede zwischen Substanzen hauptsächlich in Pharmakokinetik.

Indikationen: nicht-psychotische Angstzustände (können auch somatisch manifestieren, DD: sekundär zu organischen Leiden), Schlafstörungen auf emotionaler Grundlage, Krampfleiden, Narkose.

Antidot bei Anxiolytikaintoxikation Flumazenil: bindet an Benzodiazepinbindungsstelle, keine wesentliche intrinsische Aktivität, verdrängt Benzodiazepine. Einsatz bei Intoxikation , Narkoseausleitung.

Pharmakokinetik der Benzodiazepine: schnelle Resorption mit hoher Bioverfügbarkeit, überwiegend hohe Plasmaeiweibbinding, hepatische Metabolisierung, altersabhängig, teilweise aktive Metaboliten mit langer HWZ (z.B. Desmethyldiazepam).

Einteilung der Benzodiazepine: kurz wirkende (z.B. Triazolam, Oxazepam; Indikation: z.B. Einschlafhilfe); mittellang wirkende (z.B. Lorazepam, Temazepam; Indikation: z.B. Durchschlafhilfe); lang wirkende (z.B. Diazepam, Flurazepam; Indikation: z.B. Anxiolyse, antiepileptische Therapie); parenterales Diazepam auch zur Unterbrechung epileptischer Anfälle.

UAW der Benzodiazepine: Sedation, Tagesmüdigkeit, anterograde Amnesie, bei hohen Dosen Ataxie u.a. neurologische Symptome, sehr sicher bei akuter Intoxikation aber Wirkverstärkung mit anderen zentral dämpfenden Pharmaka (Alkohol!).

Benzodiazepinwirkungen bei speziellen Patientengruppen: paradoxe Effekte v.a. bei Alten; bei depressiv bedingten Schlafstörungen kann Depression verstärkt werden; Gewohnheitsbildung und Entzugserscheinungen bei Absetzen möglich v.a. bei kurz wirksamen. Missbrauch häufig.

Kontraindikationen der Benzodiazepine: Myasthenia gravis, schwere obstruktive Ventilationsstörungen, Intoxikationen mit anderen Sedativa, Suchterkrankungen (v.a. Sedativagruppe).

ANTIDEPRESSIVA

Molekulare Wirkungen: akut Hemmung der raschen Inaktivierung von Amintransmittern (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin), d.h. Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme (uptake) oder Hemmung des Abbaus durch Monoaminoxidase (MAO); chronisch Reduktion der Rezeptoranzahl im synaptischen Spalt (down-regulation). Viele Antidepressiva sind zusätzlich Antagonisten an autonomen Rezeptoren, v.a. muskarinerg.

Klinische Wirkungen : Stimmungsaufhellend, angstlösend, antriebssteigernd (teilweise); Antrieb kommt teilweise schneller zurück als Stimmung (Suizidgefahr!). Keine Toleranz, keine Stimmungsveränderungen beim Gesunden, d.h. kein Suchtpotential.

Einteilung der Antidepressiva: chemische Einteilung hat geringen klinischen Wert; klinische Einteilung: Amitriptylin-Typ (psychomotorisch dämpfend), Desipramin-Typ (auch MAO-Hemmer; psychomotorisch aktivierend), Imipramin-Typ (vorwiegend stimmungsaufhellend). Viele Antidepressiva wirken zentral anticholinerg und/oder haben zahlreiche andere unspezifische autonome Wirkungen.

UAW: (quantitative Ausprägung substanzspezifisch) anticholinerg: Mundrockenheit, Obstipation, Harnverhaltung, Akkomodationsstörung, Tachykardie; peripher a-antagonistisch: Hypotonie, Müdigkeit; Leukopenie; Chinidin-artige Verlangsamung der kardialer Reizleitung; delirante Zustände bei alten Patienten; erhöhte Fehlgeburtsrate; bei neuen 5-HT selektiven die meisten UAW weniger ausgeprägt.

Indikationen: endogene Depression, evt. reaktive Depression, Phobien, Enuresis (?); oft ohne klare Indikation verschrieben.

Kontraindikationen: uptake-Hemmer und MAO-Hemmer nicht kombinieren! cave: MAO-Hemmer und Tyramin-haltige Speisen.

Amitriptylintyp: Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Maprotilin, Mianserin

Imipramintyp: Imipramin, Clomipramin

Desipramintyp: Desipramin, Nortriptylin, Fluvoxamin, Fluoxetin; MAO-Hemmer Tranylcypromin (irreversibel) und Moclobemid (reversibel, selektiv für MAO-A).

Pharmakokinetik: gute Resorption, lipophil mit hohem Verteilungsvolumen, hepatische Metabolisierung mit groben interindividuellen Schwankungen, teilweise first-pass Effekt , teilweise langlebige Metaboliten. Individuelle Dosis-Anpassung erforderlich.

LITHIUM

Molekulare Wirkung: Eingriff in Inositolphosphat Stoffwechsel;verdrängt Natrium, z.B. Na⁺/H⁺-Antiporter in Niere.

Klinische Wirkung und Indikation: Prophylaxe rezidivierender manisch-depressiver Phasen, evt. als Zusatz zu trizyklischen Antidepressiva.

Pharmakokinetik: gute Bioverfügbarkeit, Gleichgewicht zwischen Kompartimenten erst nach 1 Woche, Nierenfunktion beeinflußt Wirkspiegel, cave: Dehydration, Natriummangel, Diuretikabehandlung.

UAW: geringe therapeutische Breite, zu Beginn Tremor, gastrointestinale Störungen, Muskelschwäche, Polyurie, Durst; Polyurie und Durst auch chronisch; chronisch Ödeme, euthyreote Struma, Gewichtszunahme. Akute Lithiumvergiftung bis Koma, Krampfanfälle. Lithiumbehandlung nur durch Spezialisten unter Kontrolle der Plasmaspiegel.

ANTIPSYCHOTIKA (NEUROLEPTIKA "MAJOR TRANQUILIZER")

Schizophrinie: Endogene (funktionelle) Psychose, episodisch auftretende akute Psychose, chronische Störungsmuster mit persistierenden psychotischen Symptomen. Verschiedene Formen existieren, Definition nach ICD-10. Wahnvorstellung, oft bizarr. Halluzinationen, oft akustisch. Inkohärentes und unlogisches Denken, inadäquate Affektivität, teils gewalttätig, teils kataton.

MolekulareWirkungen: Dopaminrezeptorantagonismus (D₂-Subtyp), diskutiert werden Dopaminrezeptorantagonismus (D₃-Subtyp) und Serotoninrezeptorantagonismus (5-HT₂-Subtyp).

Neuroleptika "hochpotente" Neuroleptika: hohe Affinität und Selektivität für Dopamin- vs. Histamin-, a₁- und Muskarinrezeptoren; "niederpotente" Neuroleptika: niedrige Affinität für Dopaminrezeptoren, die ähnlich der für Histamin-, a₁- und/oder Muskarinrezeptoren ist; "atypische" Neuroleptika: klinisch: geringere extrapyramidale Wirkungen.

Klinische Wirkungen: antipsychotischer Effekt (Reduktion von Halluzinationen, Wahn und anderen produktiven Symptomen; aber: Negativsymptome werden durch typische Neuroleptika nur schlecht behandelt, evt. sogar verstärkt), Verminderung von innerer Unruhe und Angst; Sedierung; Antiemesis; keine Suchtpotenz.

UAW: Extrapyramidalmotorische Störungen(nach Stunden: Zungen-Schlund-Syndrom, Blickkrämpfe, Dyskinesien der Hals- und Nackenmusulatur; nach Tagen: Parkinson-Syndrom, Akathisie; nach längerer Behandlung: Spätdyskinesien, teilweise irreversibel, teilweise symptomatisch durch Anticholinergika zu behandeln z.B. mit Biperiden); Hyperprolaktinämie (Ovulationshemmung, Galaktorrhö, Amenorrhö); vegetative Wirkungen (a-adrenolytisch: Blutdrucksenkung, Trockenheit der Nasenschleimhaut, Ejakulationsstörungen; anti-muskarinerg: Mundtrockenheit, Akkomodiationsstörungen, Obstipation, Miktionsstörungen); Reaktionen der Haut (Hautpigmentierungen, allergische Reaktionen); Leberfunktionsstörungen (Transaminasenanstieg, selten Ikterus); Blutbildveränderungen (toxisch-allergische Reaktionen wie Leukopenie und Agranulozytose); Gewichtszunahme (bis zu 10% des Körpergewichts!); Senkung der Krampfschwelle; malignes Neuroleptika-Syndrom: Hyperthermie und generalisierter Rigor, selten aber 20% Mortalität, unabhängig von Therapiedauer, sofortiges Absetzen des Neuroleptikums erforderlich.

Therapie der Schizophrenie: Neuroleptikatherapie, besonders die Ersteinstellung, gehört in fachärztliche Hand; Substanzauswahl in Abstimmung mit Zielsymptom (bei vorwiegender Negativsymptomatik höhere Priorität für atypische Präparate); Akutbehandlung meist mit hochpotenten Neuroleptika, teilweise adjuvante Therapie (z.B. Benzodiazepine), niedrigdosierte Erhaltungstherapie; atypische Neuroleptika bei vorwiegenden Negativsymptomen oder starken EPS, Einsatz in BRD durch Preis limitiert; Depotpräparate bei Complianceproblemen.

(Relative) Kontraindikationen: (je nach Substanzgruppe mit unterschiedlicher Gewichtung) akute Intoxikation mit zentral wirksamen Substanzen, hirnorganische Erkrankungen, Epilepsie, anamnestisch: malignes neuroleptisches Syndrom, EPS-Schädigungen und prolaktinabhängige Tumoren (Dopaminantagonismus), Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, Prostatahyperplasie bei anti-cholinerger Komponente; schwere Hypotonie bei a-adrenolytischer Komponente; kardiale Vorschäden; Leber- und Nierenschäden; Leukopenie.

Clozapin: wirkt oft auch bei Patienten, die auf andere Neuroleptika unzureichend ansprechen; unter allen Neuroleptika beste Wirkung auf Negativsymptome; wenig EPS; Agranulozytosen in 1-2%; Einsatz nur "second line" bei Therapieversagen oder zu starken EPS; Verschreibung nur durch dafür registrierte Ärzte.

Haloperidol: hochpotentes Neuroleptikum; geringe sedative Wirkung; Einsatz zur Sedierung "problematischer" Patienten im Nachtdienst, insbesondere bei Abgabe durch nicht-ärztliches Personal, ist abzulehnen.

BEGRIFFSDEFINITIONEN

Viele Begriffe aus dem Bereich der Suchterkrankungen sind nicht eindeutig definiert. Definitionen teilweise (historisch, mangelnde Kenntnisse, bewußt?) unklar ® ideologische Instrumentalisierung leichter.

Droge: Schwammiger Begriff, stark von Kontext abhängig. Das englische "drug" bezeichnet gleichermaßen Arzneimittel und "Droge" ("illegal drug").

Drogenmibbrauch: Von in jeweiliger Kultur sozial akzeptierter Nutzung (inkl. Medizin) abweichende Menge, Häufigkeit und/oder Situation von Arzneimitteleinnahme. Unterscheide juristische, medizinische und soziale Definition.

Abhängigkeit: relativer Begriff; Zustand deutlich erhöhter Priorität für Substanzzufuhr; physische Abhängigkeit: bei Aussetzen Entzugssyndrom. Abhängigkeit ist nur schädlich, wenn sie persönlichen (Toxizität, Preis) oder gesellschaftlichen (Arbeitsausfall, Beschaffungskriminalität) Schaden hervorruft.

Toleranz: gleichbleibende Dosis ergibt weniger Effekt (pharmakokinetisch, pharmakodynamisch); oft die Abhängigkeit begleitend.

Sensibilisierung: Gegenteil von Toleranz.

SUCHTPHYSIOLOGIE

Übergänge: Abstinenz - experimenteller Gebrauch - Gelegenheitsnutzung - regelmäbiger Gebrauch.

Präexistierende Psychopathologie nicht notwendig (Tierversuche!).

Zusammenspiel von Genetik, Substanzeigenschaften, Umwelt (z.B. Akzeptanz, peer groups, Erhältlichkeit, soziale Situation, Gesetze, Moralvorstellung aber auch Dosis, Dosisintervall, Zufuhrweg).

Genetische Komponenten: In Versuchstieren (v.a. Mäusen) lassen sich Stämme züchten, die auf bestimmte Suchtstoffgruppen besonders empfindlich reagieren aber nicht auf andere. Es gibt also keine generellen "Suchtgene".

Entzugs- vs. Verstärkertheorie.

Positiver Verstärker: Beteiligung dopaminerger Neurone aus ventralem Tegment, die zum Nucl. accumbens projezieren und von dort direkt oder indirekt zum Kortex und limbischen System. Einzelne Substanzen benutzen zusätzliche Wege, die möglicherweise das Suchtprofil beeinflussen. Toleranz und Entzugsvermeidung als sekundäre Verstärker, aber: nicht jede Toleranz oder Entzug (b-Blocker, Ca²⁺ Antagonisten, Antiepileptika) wirkt als Verstärker und führt zu Suchtverhalten. Toleranz und Entzugssyndrom können getrennt sein (z.B. ß-Agonisten, b-Blocker).

Diskriminativer Stimulus: Reiz, der Situationen anzeigt, die verstärkte Antwort bringen (kann sekundärer Verstärker sein). Soziale Gruppe kann diskriminativer Stimulus sein.

Aversiver Effekt: Gleichzeitige unangenehme Eigenschaften vermindern die Suchtpotenz eines positiven Verstärkers.

NIKOTIN UND TABAK

Tabakrauch enthält auber Nikotin ca. 4000 Stoffe incl. CO, CO₂, NO_x, Ammoniak, HCN, Formaldehyd, Nitrile, Nitrosamine, polyzyklische Kohlenwasserstoffe.

Akute Wirkungen: Anstieg von Blutdruck und Frequenz, verminderte Aggresion, verminderter Appetit und vermehrter Kalorienverbrauch, verbesserte Informationsaufnahme, Hormonfreisetzung (z.B. Katecholamine), Übelkeit, Erbrechen, Tremor.

Kinetik: Bei Zigaretten nach Inhalation fast sofortige Resorption, initial rasches Abklingen (multieponentiell) aber Gesamt HWZ » 2 h; langsameres An- und Abfluten nach Schnupf- und Kautabak oder Nikotin-Kaugummi.

Nikotin hat spezifisches Suchtprofil, kann nicht durch andere Stoffe substituiert werden.

Toleranzentwicklung (z.B. für Übelkeit und Erbrechen), keine Toleranzentwicklung (z.B. für Blutdruck und Frequenzanstiege, Tremor, reduzierte Hauttemperatur, erhöhte Hormonplasmaspiegel).

Entzugssyndrom mit groben interindividuellen Schwankungen (reduziertes Kurzzeitgedächtnis, Konzentrationsstörungen, Appetitsteigerung, reduzierte Herzfrequenz und Blutdruck). Nikotin-Kaugummis reduzieren die Erfolgsaussichten eines Entzuges.

ALLGEMEINE THERAPIEPRINZIPIEN

Behandlungsindikation abhängig von Suchtdefinition! Akutbehandlung des Entzuges einfach, Erhaltung der Abstinenz schwierig.

Grundkrankheiten (chronische Schmerzen, Angina pectoris, Lungenkrankheiten?). Abschätzung des Abhängigkeitsgrades schwierig, da Anamnese oft unzuverlässig (Über- und Untertreibung) und oft mehrere Suchtstoffe gleichzeitig genutzt werden. Ambulanter vs. stationärer Entzug?

Verhaltens-modifizierende Therapie: Wichtig!!! Verschiedene Formen können einander ergänzen, vergleichende Abwägung der Wirksamkeit schwierig. Psychotherapie; Selbsthilfegruppen (Anonyme Alkoholiker).

Opiatentzug: Selbst bei langsamstem Ausschleichen Entzugssymptome. Vorteile des Methadon (Pharmakokinetik, soziale Stabilisierung). Clonidin dämpft v.a. vegetative Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe), hat analgetische Komponente (spinale Ebene?).

Entzug von ZNS Depressiva (Barbiturate, Benzodiazepine, Alkohol): Vollständiger Akutentzug kann bei stark süchtigen tödlich sein. Langwirksame Substanz vor Entzugsbeginn substituieren (z.B. Phenobarbital, Pentobarbital) bis zur Schwelle geringer Intoxikation. Bei Alkoholentzug wird oft mit langwirkenden Benzodiazepinen substituiert (z.B. Diazepam), Vitamin B Substitution und allgemein stärkende Mabnahmen oft notwendig.

Entzug von Nikotin und Psychostimulantien: Medikamentöse Therapie meist nicht medizinisch nötig, Antidepressiva oder Nikotin-Kaugummi können helfen.