Optimale Planung von Dosisfindungsexperimenten

Kooperationspartner:

Dr. Frank Bretz, Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Schweiz

Prof. Dr. Holger Dette, Lehrstuhl für Stochastik, insbes. Statistik, Fakultät für Mathematik, Ruhr-Universität Bochum

Problem aus der Praxis

In Phase I der klinischen Prüfung eines neuen Arzneimittels nehmen relativ wenige Probanden das Medikament mit zunächst niedrigen Dosierungen ein, die dann allmählich gesteigert werden. Erweist sich das Präparat als verträglich, beginnt Phase II mit mehreren 100 Freiwilligen, um die Wirksamkeit in der Behandlung einer bestimmten Krankheit zu untersuchen. Erst hier beginnt die Suche nach der optimalen Dosierung, d.h. derjenigen Dosierung des Medikamentes, durch die ein therapeutischer Erfolg mit möglichst wenigen Nebenwirkungen erzielt werden kann. Mit der aus diesen Studien gewonnenen Dosierungen startet dann Phase III: eine kostenintensive und groß angelegte sogenannte konfirmatorische Studie mit mehreren tausend Patienten, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Ein ungenügendes Verständnis der Dosiswirkungsbeziehung in Phase I und II kann gravierende Auswirkungen auf die Schätzung der optimalen Dosierung haben und somit ernsthaft ethische Konsequenzen (ein bei einer angemessenen Dosierung geeignetes Medikament steht den Kranken nicht zur Verfügung) sowie wirtschaftliche Folgen haben (ein bei richtiger Dosierung wirksames Medikament wird nicht für den Markt zugelassen).

Mathematischer Beitrag

In dem Projekt beschäftigen wir uns mit der optimalen Versuchsplanung von klinischen Phase II Studien (d.h. welcher Patient in dieser Studie wird mit welcher Dosierung behandelt, wie viele Patienten sollen untersucht werden?). Dabei wird auch berücksichtigt, dass Modellunsicherheit bezüglich der Beschreibung der Dosiswirkungsbeziehung vorliegt.

Mathematisch handelt es sich hier um Probleme der konvexen Optimierung, wobei die zu Grunde liegenden Funktionale auf einem (geeignet definierten) Raum von Wahrscheinlichkeitsmaßen operieren. Es konnten insbesondere optimale Versuchsplänen bestimmt werden, die bereits eine effiziente Schätzung der minimalen effektiven Dosis aus den in Phase I und Phase II der klinischen Studie ermittelten Daten ermöglichen.

Literatur

H. Dette, F. Bretz, A. Pepelyshev, J. Pinheiro: Optimal designs for dose finding studies. Journal of the American Statistical Association 103(483), 1225-1237, (2008).

H. Dette, A. Pepelyshev, W.K. Wong: Optimal designs for dose finding experiments in toxicity studies. Bernoulli 15(1), 124-145, (2009).

H. Dette, F. Bretz, J. Pinheiro: Practical considerations for optimal designs in clinical dose finding studies. Preprint RUB.