NMDA Modell
Eines der eingesetzten Tiermodelle basiert auf der Wirkung von Glutamat. Glutamat hat zahlreiche Funktionen [1], aber im neurologischen System ist es ein wichtiger Neurotransmitter [2]. Doch in zu hohen Mengen spielt es bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Parkinson [3], Alzheimer [4] oder das Glaukom [5] eine zerstörerische Rolle. Es ist auch bekannt, dass sowohl in Glaukom Hochdruckmodellen [6] als auch in Normaldruckmodellen [7] das Glutamat an den Degenerationseffekten beteiligt ist.
Um den direkten pathologischen Effekt von Glutamat auf die Neurone zu untersuchen, wurde ein etabliertes Ratten-Modell der retinalen Degeneration verwendet. Hierbei wurde durch die intraokuläre Injektion von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), ein synthetisch hergestelltes Glutamat-Analogon, eine sehr schnell verlaufende retinale Degeneration induziert [8]. Es ist belegt, dass schon nach 12 Stunden die ersten Zellen durch apoptotische Prozesse untergegangen waren [9]. Das NMDA hat gegenüber Glutamat den Vorteil, dass es nicht so schnell abgebaut wird und aus dem Grund eine längere Aktivierung des NMDA-Rezeptors auslöst.
Bei diesen Versuchen sind vor allem die pathologischen Veränderungen der Retina und des Sehnervens und die immunologischen Reaktionen, insbesondere der Glia-Zellen, zu einem späten Zeitpunkt von Interesse. Unsere Arbeitsgruppe konnte feststellen, dass auch in dem Pilotprojekt nach drei Tagen die retinalen Ganglienzellen signifikant untergegangen waren. Normalerweise ist die Aktivierung der retinalen Mikroglia-Zellen eher eine frühe Reaktion der Degenerationsprozesse [10]. Es konnte aber gezeigt werden, dass die Mikroglia nicht nur nach drei Tagen vermehrt waren, sondern sogar noch nach 14 Tagen [11]. In diesem Modell führt also ein noch unbekannter Mechanismus zu einer langfristigen Aktivierung von Mikroglia. Dies ist ein Mechanismus, der weiter untersucht werden muss.
Aktuelle Tagungsbeiträge
Rodust C, Kuehn S, Stute G, Dick HB, Joachim SC. Cell death in retina and optic nerve in a NMDA-induced retina degeneration model. Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, 2015.
Rodust C, Kuehn S, Stute G, Dick HB, Joachim S. Activation of microglia in a NMDA-induced retinal damage model. Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft; 2014.
Kuehn S, Rodust C, Stute G, Dick HB, Joachim SC. Modulation of microglia response in an N-Methyl-D-Aspartat induced neurodegeneration model. Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie, Bochum; 2014.
Rodust C, Kuehn S, Stute G, Dick HB, Joachim SC. Konzentrationsabhängige Aktivierung von Mikroglia in NMDA-Degenerationsmodell. Jahrestagung der Rheinisch-Westfälischen Augenärzte; 2015.
Literatur
[1] Newsholme P, Procopio J, Lima MM, Pithon-Curi TC, Curi R. Glutamine and glutamate--their central role in cell metabolism and function. Cell Biochem Funct, 2003;21:1-9.
[2] Willard SS, Koochekpour S. Glutamate, glutamate receptors, and downstream signaling pathways. Int J Biol Sci, 2013;9:948-59.
[3] Hague SM, Klaffke S, Bandmann O. Neurodegenerative disorders: Parkinson's disease and Huntington's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005;76:1058-63.
[4] Mota SI, Ferreira IL, Rego AC. Dysfunctional synapse in Alzheimer's disease - A focus on NMDA receptors. Neuropharmacology, 2014;76 Pt A:16-26.
[5] Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, Podos SM, Lipton SA. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma. Archives of ophthalmology, 1996;114:299-305.
[6] Kim JH, Lee NY, Jung SW, Park CK. Expression of N-methyl-d-aspartate receptor 1 in rats with chronic ocular hypertension. Neuroscience, 2007;149:908-16.
[7] Namekata K, Harada C, Guo X, Kikushima K, Kimura A, Fuse N et al. Interleukin-1 attenuates normal tension glaucoma-like retinal degeneration in EAAC1-deficient mice. Neurosci Lett, 2009;465:160-4.
[8] Seitz R, Tamm ER. N-methyl-D-aspartate (NMDA)-mediated excitotoxic damage: a mouse model of acute retinal ganglion cell damage. Methods Mol Biol, 2013;935:99-109.
[9] Manabe S, Lipton SA. Divergent NMDA signals leading to proapoptotic and antiapoptotic pathways in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003;44:385-92.
[10] Bosco A, Steele MR, Vetter ML. Early microglia activation in a mouse model of chronic glaucoma. J Comp Neurol, 2011;519:599-620.
[11] Kuehn S, Rodust C, Stute G, Dick HB, Joachim SC. Modulation of microglia response in an N-Methyl-D-Aspartat induced neurodegeneration model. Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie, Bochum; 2014.