Projekte

Unsere Forschungsprojekte

Das Humane Apoliprotein L1 (APOL1)
Das VacA-Toxin von Helicobacter pylori
Das Effektorprotein PorB von Neisseria gonorrhoeae
Das Effektorprotein MAP Enteropathogener Escherichia coli-Stämme (EPEC)
Interaktionen viral kodierter Proteine mit Mitochondrien
Mitochondrialer Proteinimport


Das Humane Apoliprotein L1 (APOL1)

Apol1 ist der Trypanolytische Faktor in menschlichem Serum und somit Teil des angeborenen Immunsystems zur Abwehr von Parasiten. Der protozoe Parasit Trypanosoma brucei wird durch den Biss der Tsetse-Fliege von Wirt zu Wirt übertragen und ist in großen Teilen Subsahara-Afrikas endemisch. Die Infektion mit den Subtypen T. b. gambiense bzw. T. b. rhodesiense führt bei menschen zur Afrikanischen Schlafkrankheit. Erstaunlicherweise ist der weit verbreitete Subtyp T. b. brucei nicht humanpathogen, da dieser durch APOL1 im menschlichen Blut lysiert wird. APOL1 liegt im Blut an high density lipoprotein (HDL)‑Partikel gebunden vor, welche von Trypanosomen durch Endozytose aufgenommen werden. Anschließend wird APOL1 zum Mitochondrium des Parasiten transportiert und lagert sich in dessen Außenmembran ein. Dort bildet es Poren, durch welche es zur Freisetzung der Endonuklease TbEndoG aus dem Intermembranraum kommt. Diese baut die trypanosomale DNA im Zellkern ab und führt dadurch zum Tod des Parasiten. Interessanterweise weist APOL1 Ähnlichkeiten zu proapoptotischen Proteinen der Bcl-2 Familie auf, und mechanistisch ähnelt die Trypanolyse durch APOL1 der Apoptose in höheren Eukaryoten.

 

Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botté Y, Botté C, Kremer A, Schumann Burkard G, Rassow J, Roditi I, Pérez-Morga D, Pays E

Coupling of lysosomal and mitochondrial membrane permeabilization in trypanolysis by APOL1

Nature Communications 6 8078; August 2015, DOI: 10.1038/ncomms9078

 

Das VacA-Toxin von Helicobacter pylori

Helicobacter pylori ist ein wesentlicher Faktor in der Bildung von Magengeschwüren. Infektionen mit diesen Bakterien erhöhen zudem das Risiko zur Entwicklung von Magenkrebs. Helicobacter pylori überlebt in der Schleimschicht, die den Epithelien des Magens aufliegt. Etwa 1/3 der Weltbevölkerung ist infiziert, etwa 10% der Infektionen hat klinische Symptome zur Folge. Das VacA-Toxin wird von Helicobacter pylori mit Hilfe eines Autotransporters an das umgebende Medium abgegeben. Das Toxin wird in zwei Teile geschnitten, p58 und p34, die durch nicht-kovalente Wechselwirkungen miteinander verbunden bleiben. p58 ist essentiell für die Bindung des Toxins an die Wirtszellen, sowie für das Eindringen durch Endozytose. VacA transloziert anschließend in die Mitochondrien der Wirtszellen und löst dabei eine Freisetzung von Cytochrom c und Apoptose aus. Derzeit wird untersucht, wie das Toxin in die Mitochondrien gelangt und wie es dabei zur Auslösung der Apoptose kommt.

Galmiche, A., Rassow, J., Doye, A., Cagnol, S., Contamin, S., de Thillot, V., Just, I., Ricci, V., Solcia, E., und Boquet, P. (2000)
The N-terminal 34 kDa fragment of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin targets mitochondria and induces cytochrome c release.
EMBO J. 19, 6361-6370.

Domańska, G., Motz, C., Meinecke, M., Harsman, A., Papatheodorou, P., Reljic, B., Dian-Lothrop, E. A., Galmiche, A., Kepp, O., Becker, L., Günnewig, K., Wagner, R., und Rassow, J. (2010)
Helicobacter pylori VacA toxin/subunit p34: Targeting of an anion channel to the inner mitochondrial membrane.
PLoS Pathog 6: e1000878.

Galmiche, A. und Rassow, J. (2010)
Targeting of Helicobacter pylori VacA to mitochondria.

Gut Microbes 1, 392-395.

Rassow, J. (2011)
Helicobacter pylori Vacuolating toxin A and apoptosis.
Cell Commun Signal 9:26.

Das Effektorprotein PorB von Neisseria gonorrhoeae

Das Effektorprotein MAP Enteropathogener Escherichia coli-Stämme (EPEC)

Escherichia coli ist allgemein als nicht-pathogener Modellorganismus der Molekularbiologie bekannt. Es gibt aber auch Stämme, die verschiedene Virulenzfaktoren bilden und zu den Krankheitserregern zählen. Enteropathogene E. coli (EPEC) sind in vielen tropischen Ländern Erreger gefährlicher Durchfallerkrankungen bei Kindern und tragen wesentlich zu einer hohen Säuglingssterblichkeit bei. Vermittelt durch ein Typ III-Sekretionssystem injizieren EPEC das Protein MAP in ihre Wirtszellen. MAP ist ein Mitochondrien-assoziiertes Protein, dessen pathophysiologische Funktion bislang noch unbekannt ist. Die Effekte, die das MAP in den Wirtszellen auslösen, sind Gegenstand eines weiteren Projektes der Arbeitsgruppe.

Papatheodorou, P., Domanska, G., Öxle, M., Mathieu, J., Selchow, O., Kenny, B., und Rassow, J. (2006)
The enteropathogenic E. coli (EPEC) Map effector is imported into the mitochondrial matrix by the TOM/Hsp70 system and alters organelle morphology.
Cell. Microbiol. 8, 677-689.

Interaktionen viral kodierter Proteine mit Mitochondrien

Mitochondrialer Proteinimport